辉瑞泛KRAS抑制剂国内临床获批，为KRAS突变癌症患者带来希望

药渡 · 公众号 · 药品 · 2025-02-19 07:30

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来源：药渡

撰文： 万有引力 编辑：维他命

2月17日，CDE官网数据显示， 辉瑞公司的1类新药Pan-KRAS抑制剂PF-07934040片在国内获批临床，适应症为携带KRAS突变的晚期实体瘤。

目前，全球已有4款KRAS G12C抑制剂获批上市，但这些药物仅针对单一突变类型，无法满足所有KRAS突变患者的临床需求。因此，开发能够抑制多种KRAS突变类型的泛KRAS（Pan-KRAS）抑制剂成为当前的研究热点。

图源：CDE官网

KRAS突变:癌症治疗的“硬骨头”

KRAS基因定位于12号染色体，是RAS家族关键成员，在细胞信号传导通路中起“调控开关”作用。在正常生理状态下，其编码的KRAS蛋白精准调控细胞生长、增殖等关键过程。细胞接收生长信号时，KRAS蛋白被激活传递信号，启动细胞生长与分裂，完成任务后恢复非激活状态，维持细胞正常生理和机体健康稳态。

然而，当KRAS基因发生突变时，情况发生显著变化。 KRAS突变在多种癌症中呈现较高的发生率，成为癌症发生发展的重要驱动因素。 研究数据表明，约23%-25%的癌症患者体内可检测到KRAS突变，在胰腺癌、结直肠癌和肺癌等常见恶性肿瘤中，该突变比例尤为突出。

在 胰腺癌 患者中，KRAS突变比例高达90%左右；

结直肠癌 患者中，约40%存在KRAS突变；

肺癌患者中，KRAS突变率亦达到30%左右。

常见的KRAS突变类型包括G12C、G12D、G12R、G12A等。这些突变致使KRAS蛋白持续性激活，持续向细胞发出错误的生长与分裂信号，导致细胞增殖失控，原本有序的细胞生长和分化过程被严重扰乱，正常细胞逐渐转化为癌细胞，进而引发肿瘤形成。随着肿瘤的进展，癌细胞可能发生转移，侵犯周围组织和远处器官，对患者生命健康造成严重威胁。

临床研究显示，携带KRAS突变的癌症患者通常预后不良，生存率通常较低。这是由于 KRAS突变不仅促进肿瘤生长和转移，还使癌细胞对传统治疗手段，如化疗、放疗和免疫治疗等产生耐药性 ，导致治疗效果显著降低，患者治疗难度和痛苦大幅增加。

针对KRAS突变这一癌症治疗的重大挑战，科研人员持续致力于研发有效的治疗药物。目前， 全球已有4款KRAS抑制剂获批上市 ，为携带特定KRAS突变的癌症提供了新的治疗选择。然而，需要指出的是， 这4款获批上市的抑制剂均为KRAS G12C抑制剂，其作用靶点仅局限于KRAS突变中的G12C这一特定类型。 对于携带其他KRAS突变类型，如G12D、G12R、G12A等的患者而言，现有的抑制剂无法发挥治疗作用，他们仍面临无药可用的困境。这种局限性使得大量KRAS突变（携带KRAS其他突变类型的）患者的治疗需求难以得到满足，开发能够覆盖更多KRAS突变类型的新型抑制剂具有紧迫性和必要性。

辉瑞Pan-KRAS抑制剂

PF-07934040备受关注是因其独特的“ON/OFF”抑制机制。 KRAS蛋白有与GDP结合的非激活（OFF）和与GTP结合的激活（ON）两种状态，正常时在二者间有序转换调控细胞生长分化，而KRAS基因突变会使蛋白锁定在ON状态引发癌症。PF-07934040能特异性紧密结合KRAS蛋白的ON和OFF状态，结合ON状态时阻断错误生长信号抑制肿瘤细胞增殖，结合OF F 状态时稳定非激活状态降低肿瘤细胞生长活性。它不仅作用于突变型KRAS蛋白，还能调控野生型KRAS蛋白，减少对正常细胞的影响以及药物副作用。这种“ON/OFF”抑制机制为癌症治疗提供新思路和新研究方向。

除独特的作用机制外， PF-07934040还展现出强大的抑制活性和高选择性。 在实验室研究中，该抑制剂对多种常见的KRAS突变类型，如G12C、G12D、G12R、G12A等，均表现出显著的抑制效果。它能够精准识别并作用于不同类型的KRAS突变癌细胞，有效抑制其生长与扩散。与其他靶向药物相比，PF-07934040对KRAS蛋白的结合具有极高的选择性。研究数据表明， 其对KRAS的结合选择性比HRAS和NRAS高出5000倍。 这种高选择性使得PF-07934040能够特异性地作用于KRAS蛋白，避免对其他正常细胞信号通路造成干扰，从而显著提高药物的安全性和有效性。

目前，辉瑞正在海外积极开展关于PF-07934040的I期临床试验（NCT06447662）。该临床试验旨在全面评估PF-07934040单药或与其它靶向药物联合治疗KRAS基因突变的晚期实体瘤（非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌）的疗效和安全性。该研究计划招募330名携带KRAS基因突变的晚期实体瘤患者，这些患者来自不同地区，病情和身体状况各异。通过对这些受试者的观察与研究，科研人员能够更全面地了解PF-07934040在真实临床环境中的表现。

根据试验计划，主要指标预计于2027年7月完成。在试验过程中，研究人员将密切监测受试者的病情变化、药物不良反应以及身体各项指标的改变。

国内竞争格局：群雄逐鹿

在国内，针对Pan-KRAS抑制剂的研发态势呈现出多元化与活跃性，展现出蓬勃发展的态势。除辉瑞的PF-07934040获批临床外，多家本土药企在该领域积极布局并取得显著进展。

加科思的JAB-23E73 作用机制独特，能抑制活性及非活性状态的KRAS，选择性高。临床前研究显示它药代动力学特性良好，在多种肿瘤模型实验中有优异抗肿瘤活性，与其他药物联合治疗可增强效果。目前已获美国批准开展I/IIa期临床试验，中国IND申请已递交且完成首例患者给药，研发进度领先。

璎黎药业的YL-17231 是国内首个进入临床阶段的Pan-KRAS抑制剂 ，对更多KRAS突变类型抑制作用更强，在KRAS野生及对KRAS G12C抑制剂耐药的肿瘤细胞中也有增殖抑制作用。2023年在中国和美国分别开展临床试验。

百济神州的BGB-53038 是高度选择性pan-KRAS抑制剂，对NRAS、HRAS抑制活性弱，能降低副作用风险。首次人体I期研究中安全性和耐受性良好，初步显示抗肿瘤活性，与其他靶向药联用有协同作用。2024年9月启动首次人体I期研究，12月6日国内获批临床，拟用于治疗晚期实体瘤患者。

随着辉瑞PF-07934040获批临床以及国内多家药企在Pan-KRAS抑制剂研发方面的积极推进，国内Pan-KRAS抑制剂市场的竞争态势日益激烈。各大药企均争分夺秒，力求在这一极具潜力的市场中占据有利地位。

从研发进展而言，加科思的JAB-23E73、璎黎药业的YL-17231和百济神州的BGB-53038已进入临床阶段，与辉瑞的PF-07934040形成直接竞争关系。这些药物在作用机制、疗效及安全性等方面各具特性，它们之间的竞争将推动药企持续优化产品，提升研发水平，为患者提供更多优质的治疗选择。

从市场前景分析，Pan-KRAS抑制剂市场潜力巨大。鉴于KRAS突变在多种癌症中广泛存在，且现有KRAS抑制剂存在局限性，Pan-KRAS抑制剂能够覆盖更多KRAS突变类型，具有更广泛的适用范围和更优的联用效果，故而受到市场的高度关注。 据估算，仅KRAS G12C和KRAS G12D就将构成一个约超100亿美元的市场 ，而Pan-KRAS突变可覆盖多个瘤种，全球每年有270万患者携带KRAS突变，其市场价值约为KRAS G12C抑制剂的8倍。 这无疑吸引众多药企纷纷加大在该领域的研发投入，市场竞争亦将愈发激烈。

结语

辉瑞的Pan-KRAS抑制剂PF-07934040在国内获批临床，是癌症治疗领域的一个重要进展。该药物具有广泛的KRAS突变抑制能力，能够克服现有KRAS G12C抑制剂的局限性，并为KRAS突变癌症患者提供更有效的治疗选择。

参考资料：

1、 CDE官网

2、辉瑞公司官网

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