一文总结│膀胱癌生物学发展与相关治疗进展

医脉通肿瘤科 · 公众号 · · 2021-03-12 18:12

正文

请到「今天看啥」查看全文

近年来，膀胱癌研究领域取得了重大进展。第二代测序（NGS）技术确定了膀胱癌中最易突变的基因。这些丰富信息有助于确定驱动突变、识别治疗靶点以及更清楚地了解患者的预后和治疗方向。同样地，临床对膀胱癌细胞学方面的了解也有所增加，细胞特征和不同类型的细胞群的识别、，肿瘤中正常和异常细胞类型的定量，均有助于更好地预测治疗反应。包括液体活检在内的非侵入性诊断方法也取得了重大进展，这些方法可能在评估治疗后微小残留病（MRD）和早期诊断方面具有很大的实用价值。

免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗膀胱癌疗效显著，已被证明可以治愈部分膀胱癌患者并显著减少不良事件。这些进展为患者提供了更好的监测机会、独特的治疗选择和更大的生存希望。在这篇综述中，研究者介绍了膀胱癌生物学中分子和转化研究方面的最新进展，并讨论了其在膀胱癌管理中当前或未来潜在的临床应用。

图1 膀胱癌的病理和分子特征

膀胱癌的基因改变

NGS技术为膀胱癌患者的肿瘤分子分类提供了丰富的分子信息。患者肿瘤组织样本的全转录组mRNA分析使研究人员能够建立膀胱癌的分子分类异。膀胱癌是继肺癌和皮肤癌后突变率最高的癌症之一，其中最主要的是编码端粒酶逆转录酶(TERT)的基因启动子的突变，发生频率为70%-80%。反过来，识别频繁突变又促进了新的治疗方法以及用于疾病早期发现和治疗后监测的尿液和血液检测的发展。

表观遗传修饰

膀胱癌也表现出显著的表观遗传失调，如DNA甲基化的变化。肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者样本的癌症基因组图谱(TCGA)分析确定了DNA低甲基化和高甲基化的聚类。相比更高级别MIBC，DNA低甲基化在1期和2期MIBC和非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）中似乎更常见，而DNA高甲基化与肿瘤抑制基因(例如TP53、RB1、CDKN2A和CDH1)沉默以及侵袭性疾病有关。因此，根据DNA甲基化特征对MIBC进行分类可能有助于识别预测性生物标志物以及确定治疗方法。

基因组分析还发现，膀胱癌具有比大多数癌症更高的突变负荷，特别是染色质重塑基因编码的蛋白质，如组蛋白去甲基化酶KDM6A、组蛋白甲基转移酶(KMT2C和KMT2D)、组蛋白乙酰基转移酶(CREBBP和EP300)和EWI/ SNF染色质重塑复合物(ARID1A)（图2）。

图2 膀胱癌的主要基因组改变

肿瘤微环境

研究者在临床前研究中还探索了肿瘤微环境（TME）对肿瘤进展和治疗应答的影响。尽管TME的研究在膀胱癌领域还处于新兴阶段，但是成像和单细胞分析技术的进步有助于进一步阐明基质和浸润性免疫细胞类型在癌症进展和治疗干预中的重要性。

图3 影响膀胱癌进展的非恶性细胞类型

人群特征

种族和社会经济因素：在过去的几十年中，尽管患者管理得到了很大改善，但膀胱癌患者的总体生存仍然存在明显的种族差异。数据分析发现，黑人患者比白人患者更有可能出现MIBC。但是，白人和黑人患者的总体生存率和无复发生存率均无显著差异，这表明以上种族差异可能部分是由于社会因素影响了患者获得医疗保健的机会。需要进行进一步的研究。

生物性别特征：在考虑所有风险变量后，与男性患者相比，女性患者可能具有更高的疾病进展、复发和死亡的风险，但这仍具有争议。一些研究提出了以下假设：不同程度地暴露于环境危害、性类固醇激素调节和分子差异可以解释发病率和死亡率的差异。在临床前模型中，性染色体和激素在膀胱癌的发展中具有重要作用。

分子诊断

目前膀胱癌诊断的标准是膀胱镜检查和尿液细胞学检查。尿液细胞学检查提供了一个评估器官洗脱液的机会，并且是非侵入性的。然而，它对于低级别膀胱癌缺乏足够的敏感性。为膀胱癌的诊断和监测开发高度准确、经济高效的非侵入性检查方法是临床诊断的一大需求，特别是对于早期和低级别的尿路上皮肿瘤。

治疗进展

1. NMIBC

增加膀胱内停留时间和吸收治疗药物：与MIBC相比，非系统性化疗用于NMIBC的主要优势之一在于其可仅应用于膀胱管腔(膀胱内化疗)，使身体其他部位的正常组织免受化疗药物的毒性影响。此外，膀胱内化疗与经尿道膀胱切除术在减少疾病复发方面的疗效相当。丝裂霉素C、表柔比星、噻替哌、吉西他滨和阿霉素是目前最常用的药物，尽管有效，但疗效仍有待进一步提高。为提高疗效，研究人员试图通过植入载体来增加膀胱腔内药物停留时间，从而增加药物的局部扩散时间。

免疫治疗：对于复发风险高的NMIBC患者，目前的标准治疗是在膀胱内灌注卡介苗（BCG）。该疗法可减少疾病复发和进展风险，并延长高危患者的生存期，也可作为中危和高危NMIBC患者的维持疗法。然而，由于改变生活方式的根治性膀胱切除术是目前最常见的治疗选择，BCG-难治患者的治疗成为了该领域最大的挑战。因此，研究人员正在评估BCG联合其他治疗方法的可行性。最近，FDA批准了帕博利珠单抗用于治疗BCG-难治性NMIBC患者或不能或不愿进行膀胱切除术的患者。研究显示，接受帕博利珠单抗治疗的46%的有应答患者出现了持续至少12个月的完全缓解。

2. MIBC

分子标记物：MIBC治疗的主要目标是预防或成功治疗局部和转移性复发。目前MIBC的标准治疗是新辅助铂类化疗后行根治性膀胱切除术。寻找化疗敏感的预测因子是MIBC领域的需求之一，确定对化疗敏感的患者不仅对患者的生存有益，而且可以避免不必要的毒性和因对化疗耐药导致根治性膀胱切除术的延迟。

免疫治疗：MIBC是一种具有高突变负荷的恶性肿瘤。其他高突变负荷肿瘤包括黑色素瘤和非小细胞肺癌，对ICIs的应答较好。阿替利珠单抗已获批可用于MIBC患者。最近，PD-L1抑制剂Avelumab已获批用于化疗成功的MIBC患者的一线维持治疗，Avelumab也获FDA批准用于化疗后进展的MIBC患者。

结论和展望

几十年来，膀胱癌的治疗几乎没有太大进展。然而，在过去的7年里，患者肿瘤分子分析和免疫疗法的发展，使我们看到了前所未有的进步。前者在评估膀胱癌复发的尿液检测中具有重要的临床应用价值。除了尿液检测，分子分析还可以用于血液样本，有助于监测复发。ICIs在几乎所有的癌症中都取得了显著的临床进展，ICIs正取代传统的治疗药物，成为膀胱癌新的一线和二线治疗方案，标志着免疫治疗在膀胱癌中的巨大的潜力和希望。目前的挑战包括寻找生物标记物以及开发更有效的ICIs、小分子疗法和以其他生物疗法为基础的联合方案。

参考文献：

Linda Tran, Jin-Fen Xiao, Neeraj Agarwal ,et al.Advances in bladder cancer biology and therapy[J]. Nat Rev Cancer. 2021 Feb;21(2):104-121.