主要观点总结
近日，西湖大学理学院张骊駻团队在《Chemical Science》上发表了关于代谢基因组学策略挖掘模块型聚酮产物的论文。研究团队采用负离子质谱分析策略，从链霉菌株 Streptomyces cattleya 中发现了多个聚酮类产物。该策略为聚酮产物的挖掘提供了有效手段，有助于加速发现重要的生物活性分子。
关键观点总结
关键观点1: 研究团队开发了一种基于负离子质量亏损过滤（NegMDF）的代谢基因组学方法，用于模块型聚酮产物的快速筛选。
该方法通过预测目标基因簇相应产物的大致范围，即质量亏损过滤窗口（MDF window），来缩小目标产物的候选离子数量，提高了分析的效率。
关键观点2: 研究通过对微生物代谢组的分析，发现了多个聚酮类产物，其中一些是以前未报道过的。
这些发现展示了该策略在挖掘微生物天然产物中的有效性。
关键观点3: 该研究得到了西湖大学未来产业研究中心、浙江省“尖兵”“领雁”研发计划以及国家自然科学基金的支持。
这些资助为研究的进行提供了重要的支持。
正文
近日，西湖大学理学院张骊駻团队在《Chemical Science》上发表了题为“A Metabologenomics Strategy for Rapid Discovery of Polyketides Derived from Modular Polyketide Synthases”的研究论文。研究团队开发了一种生物信息学导向的负离子质谱分析策略，可用于模块型聚酮合酶的基因挖掘。该方法成功从一株有数十年研究历史的链霉菌株Streptomyces cattleya中发现了22个聚酮类产物，其中18个此前未报道过。这项研究为聚酮类产物的挖掘提供了一种代谢基因组学手段，有利于加速这类重要生物活性分子的发现。
图1.基于NegMDF策略的聚酮天然产物代谢基因学挖掘策略
近年来，基因组导向的代谢组分析，即代谢基因组学，日渐成为挖掘微生物天然产物的有效手段。然而，如何在微生物代谢组中找到基因组所预测的产物，是如今天然产物发现的关键问题。对于肽类、糖苷类等有清晰质谱裂解规律的天然产物，代谢基因组学策略已经展示出良好的应用。但对于生物活性良好的模块型聚酮类产物（如红霉素、雷帕霉素等），代谢产物和基因簇直接关联具有挑战性，其中一大瓶颈在于我们对其质谱行为，即质谱裂解规律的理解颇为有限。
对此，作者开发了一种基于负离子质量亏损过滤（NegMDF）的代谢基因组学方法，用于模块型聚酮产物的快速筛选。质量亏损是指分子的精确质量和名义质量之间的差值。如果以分子的名义质量为x轴、质量亏损为y轴，则代谢组中所有离子可以展示于一个平面坐标系中（图2）。而一个聚酮基因簇所编码的化合物离子，往往集中于坐标系的一个有限区域内。基于生物信息学分析，我们可以预测出目标基因簇相应产物所在的大致范围，即质量亏损过滤窗口（MDF window）。采用该窗口对代谢组数据进行筛选，可将目标产物的候选离子数量从数百个减小至数十个，达到可人为分析的水平。
图2. 质量亏损分析原理图。a.微生物来源天然产物的质量亏损分布 b. I型聚酮合酶产物的质量亏损分布 c. II型聚酮合酶产物的质量亏损分布候选离子结构鉴别需要进一步的靶向二级质谱分析。为此，作者收集了文献中报道的222个聚酮产物的二级质谱图，从而系统总结了模块聚酮类化合物的质谱学特征，并将裂解反应与基因簇特征进行了关联。有趣的是，作者发现负离子模式下，聚酮类化合物的源内裂解被显著抑制。因此负离子模式被用于后续筛选的标准条件，该策略因此被命名为NegMDF。
为验证该方法的性能，作者将该策略用于一株链霉菌S. cattleya中模块型聚酮产物的挖掘。针对含有模块性聚酮合酶的3个基因组区域，作者分别表征了13个cattlemycin类聚酮， 7个butyrolactol类聚酮，以及2个新颖聚酮产物，命名为cattleyatetronate （图3）。这类产物具有一种罕见的羟乙酰乙酸内酯（tetronate）骨架，可能蕴含着与该家族其他成员不同的生物合成机制。
图3. NegMDF策略发现了新类型的聚酮天然产物cattleyatetronate。a. 基于聚酮基因簇的生物信息学分析决定质量亏损窗口 b. 基于NegMDF策略的代谢组筛选 c. 新颖聚酮cattleyatetronate 的结构表征总而言之，本研究发展了一种简便、高效的代谢基因组学筛选策略，能够快速发现微生物中隐藏的模块型聚酮天然产物。西湖大学-复旦大学联合培养博士研究生刘润洲为论文第一作者，张骊駻研究员为通讯作者。西湖大学分子科学公共实验平台对本研究提供了帮助。该研究得到了西湖大学未来产业研究中心、浙江省“尖兵”“领雁”研发计划以及国家自然科学基金的支持。
感谢张骊駻老师课题组对本号的支持，感谢该课题组提供本文稿件支持！
https://pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2024/SC/D4SC04174G
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