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西湖大学张骊駻组Chem. Sci.｜模块型聚酮天然产物挖掘的代谢-基因组学策略

生信宝典 · 公众号 · 生物 · 2024-12-23 21:00

主要观点总结

近日，西湖大学理学院张骊駻团队在《Chemical Science》上发表了关于代谢基因组学策略挖掘模块型聚酮产物的论文。研究团队采用负离子质谱分析策略，从链霉菌株 Streptomyces cattleya 中发现了多个聚酮类产物。该策略为聚酮产物的挖掘提供了有效手段，有助于加速发现重要的生物活性分子。

关键观点总结

关键观点1: 研究团队开发了一种基于负离子质量亏损过滤（NegMDF）的代谢基因组学方法，用于模块型聚酮产物的快速筛选。

该方法通过预测目标基因簇相应产物的大致范围，即质量亏损过滤窗口（MDF window），来缩小目标产物的候选离子数量，提高了分析的效率。

关键观点2: 研究通过对微生物代谢组的分析，发现了多个聚酮类产物，其中一些是以前未报道过的。

这些发现展示了该策略在挖掘微生物天然产物中的有效性。

关键观点3: 该研究得到了西湖大学未来产业研究中心、浙江省“尖兵”“领雁”研发计划以及国家自然科学基金的支持。

这些资助为研究的进行提供了重要的支持。

正文

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遇见/摘要

近日，西湖大学理学院 张骊駻 团队在《 Chemical Science 》上发表了题为“ A Metabologenomics Strategy for Rapid Discovery of Polyketides Derived from Modular Polyketide Synthases ”的研究论文。

研究团队开发了一种生物信息学导向的负离子质谱分析策略，可用于模块型聚酮合酶的基因挖掘。该方法成功从一株有数十年研究历史的链霉菌株 Streptomyces cattleya 中发现了 22 个聚酮类产物，其中 18 个此前未报道过。这项研究为聚酮类产物的挖掘提供了一种代谢基因组学手段，有利于加速这类重要生物活性分子的发现。

图 1. 基于 NegMDF 策略的聚酮天然产物代谢基因学挖掘策略

遇见/ 内容

近年来，基因组导向的代谢组分析，即代谢基因组学，日渐成为挖掘微生物天然产物的有效手段。然而，如何在微生物代谢组中找到基因组所预测的产物，是如今天然产物发现的关键问题。对于肽类、糖苷类等有清晰质谱裂解规律的天然产物，代谢基因组学策略已经展示出良好的应用。但对于生物活性良好的模块型聚酮类产物（如红霉素、雷帕霉素等），代谢产物和基因簇直接关联具有挑战性，其中一大瓶颈在于我们对其质谱行为，即质谱裂解规律的理解颇为有限。

对此，作者开发了一种基于负离子质量亏损过滤（ NegMDF ）的代谢基因组学方法，用于模块型聚酮产物的快速筛选。质量亏损是指分子的精确质量和名义质量之间的差值。如果以分子的名义质量为 x 轴、质量亏损为 y 轴，则代谢组中所有离子可以展示于一个平面坐标系中（ 图 2 ）。而一个聚酮基因簇所编码的化合物离子，往往集中于坐标系的一个有限区域内。基于生物信息学分析，我们可以预测出目标基因簇相应产物所在的大致范围，即质量亏损过滤窗口（ MDF window ）。采用该窗口对代谢组数据进行筛选，可将目标产物的候选离子数量从数百个减小至数十个，达到可人为分析的水平。

图 2. 质量亏损分析原理图。 a. 微生物来源天然产物的质量亏损分布 b. I 型聚酮合酶产物的质量亏损分布 c. II 型聚酮合酶产物的质量亏损分布

候选离子结构鉴别需要进一步的靶向二级质谱分析。为此，作者收集了文献中报道的 222 个聚酮产物的二级质谱图，从而系统总结了模块聚酮类化合物的质谱学特征，并将裂解反应与基因簇特征进行了关联。有趣的是，作者发现负离子模式下，聚酮类化合物的源内裂解被显著抑制。因此负离子模式被用于后续筛选的标准条件，该策略因此被命名为 NegMDF 。

为验证该方法的性能，作者将该策略用于一株链霉菌 S. cattleya 中模块型聚酮产物的挖掘。针对含有模块性聚酮合酶的 3 个基因组区域，作者分别表征了 13 个 cattlemycin 类聚酮， 7 个 butyrolactol 类聚酮，以及 2 个新颖聚酮产物，命名为 cattleyatetronate （ 图 3 ）。这类产物具有一种罕见的羟乙酰乙酸内酯（ tetronate ）骨架，可能蕴含着与该家族其他成员不同的生物合成机制。

图 3 . NegMDF 策略发现了新类型的聚酮天然产物 cattleyatetronate 。 a. 基于聚酮基因簇的生物信息学分析决定质量亏损窗口 b. 基于 NegMDF 策略的代谢组筛选 c. 新颖聚酮 cattleyatetronate 的结构表征

总而言之，本研究发展了一种简便、高效的代谢基因组学筛选策略，能够快速发现微生物中隐藏的模块型聚酮天然产物。西湖大学 - 复旦大学联合培养博士研究生 刘润洲 为论文第一作者， 张骊駻 研究员为通讯作者。西湖大学分子科学公共实验平台对本研究提供了帮助。该研究得到了西湖大学未来产业研究中心、浙江省“尖兵”“领雁”研发计划以及国家自然科学基金的支持。