睿盟希投资企业Galimedix的口服剂型GAL101开始阿尔兹海默症I期入组

Rimonci · 公众号 · 投资 · 2024-11-30 10:08

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引言

当阿尔兹海默症（Alzheimer's disease, AD）无情地侵袭父母，家属便被拖入了痛苦的深渊。曾经，父母是家庭的坚实依靠，他们的记忆里装满了家族故事与生活智慧。可患病后，初期的小遗忘逐渐恶化为严重的认知障碍，他们的记忆丧失通常是从近期记忆开始逐渐向远期记忆发展，到了晚期，他们丧失了基本的生活自理能力，免疫系统受到极大影响，身体机能全面衰退直至崩溃。促使投资阿尔兹海默症的初创公司源于目睹亲人的这个过程，太痛了。

日前，针对 β- 淀粉样蛋白（Aβ）寡聚体的Galimedix的口服剂型GAL101正式开启临床I期的安全性实验入组。

GAL101的滴眼液剂型针对干性AMD的临床II期入组也即将开始。

阿尔兹海默症

阿尔兹海默症是一种进行性的神经退行性疾病。主要病理特征包括大脑中 β- 淀粉样蛋白沉积形成的老年斑、tau 蛋白过度磷酸化导致的神经原纤维缠结。这种疾病不仅对患者本身的生活质量造成毁灭性的打击，还会给家庭带来沉重的照顾负担，包括经济、心理和时间等多个方面，同时也给社会的医疗资源和长期护理体系带来巨大的压力。

阿尔兹海默症通常经历多个发展周期，首先是 临床前阶段 ，此阶段可能在症状出现前数年至数十年就悄然开启，大脑中 β- 淀粉样蛋白开始沉积，却无明显外在表现，仅通过特殊检查可发现端倪；接着进入 轻度认知障碍阶段 ，一般持续 1 至 3 年，患者有轻微认知问题，近期记忆减退，复杂认知任务受困；随后是 轻度痴呆阶段 ，约 2 至 10 年，认知障碍加重，记忆受侵，空间定向与语言能力变差，情绪性格改变但仍有简单自理能力； 中度痴呆阶段 持续 1 至 5 年，认知功能严重受损，语言表达理解困难，生活自理能力大幅下降且伴有行为异常；最后是 重度痴呆阶段 ，持续数月至数年，患者完全丧失自理能力，意识模糊，身体机能全面衰退，常因感染等并发症导致器官功能衰竭而走向生命终点。

全世界每 3 秒就增加一名阿尔兹海默病患者。目前，全球约有 5500 万痴呆患者，其中阿尔兹海默症患者占了很大比例。据估计，全球 65 岁以上的人群中每十人就有一名阿尔兹海默症患者。阿尔兹海默症可以使人在 30 - 60 岁患病，不过 95% 的情况下，多见于 65 岁以后的老年人，患病后受折磨 10 - 30 年直到他们死去。 全球阿尔兹海默症患者数量不断增长，预计到 2030 年，全球阿尔兹海默症患者数量将达到约 7800 万人，到 2050 年将接近 1.39 亿人。

阿尔兹海默症的发病机制

阿尔兹海默症的发病机制涉及多种假说，其中 β- 淀粉样蛋白沉积学说指出，β- 淀粉样蛋白异常聚集形成斑块，引发一系列毒性反应，损伤神经元； Tau 蛋白过度磷酸化假说表明，Tau 蛋白过度磷酸化后聚集形成神经纤维缠结，致使神经元结构与功能受损；胆碱能功能缺损学说认为，胆碱能神经元受损，乙酰胆碱减少，影响认知功能；兴奋性氨基酸毒性学说提出，兴奋性氨基酸浓度过高致神经元过度兴奋而损伤；炎症反应学说强调，神经炎症反应参与其中，对神经元造成损害并推动神经退行性改变，这些假说相互交织、协同作用，共同推动了阿尔兹海默症的发生与发展进程。

阿尔兹海默症药物的开发挑战

阿尔兹海默症药物开发面临着诸多严峻挑战。其病因复杂且尚未完全明晰，涉及多因素交织的病理网络，难以确定单一关键靶点。个体差异显著，患者症状表现、进展速度与药物反应各不相同，难以制定普适性疗法。此外临床前模型难以精准重现人类疾病全貌，临床试验中，诊断的复杂性致使早期患者筛选困难，漫长的观察周期与涉及认知功能、生活能力、神经影像等多维度，且易受干扰的评估指标，都极大增加了研究成本与难度。同时，血脑屏障限制药物入脑，多靶点治疗虽有必要，却在设计、研发与安全性评估上举步维艰。

开发一款阿尔兹海默症药物的成本通常在数十亿美元，以阿杜那单抗为例，美国渤健公司（Biogen）从 2007 年 11 月获得阿杜那单抗的研发许可，到 2020 年 7 月向 FDA 提交上市许可申请，历经十余年，研究人员在 3482 名患者的三项独立研究中评估了阿杜那单抗的疗效。由日本卫材药业（Eisai）和渤健联合开发的仑卡奈单抗，其研发历程可追溯至上世纪 90 年代，到 2023 年 7 月获得美国 FDA 完全批准上市，前后花费了约二十多年时间，仑卡奈单抗的全球大型 III 期临床试验 CLARITY 共纳入了 1795 例早期阿尔茨海默病患者。由卫材公司开发的多奈哌齐也历经约 13 年左右。

阿尔兹海默症药物研发的失败率极高，据统计， 2002 年至 2012 年之间开展的 413 个 AD 药物临床试验，99.6% 都以失败告终 。自 2003 年至 2021 年 6 月，渤健 / 卫材公司的 Aβ 抗体 aducanumab 是 FDA 批准的首个治疗阿尔茨海默病的新药（争议较大），而在 这期间投入了 2000 多亿美元用于阿尔兹海默症新药研发，却仅有少数药物能获批上市 。

虽然面临巨大的不确定性，但阿尔兹海默症药物开发的前赴后继具有深远的社会意义。它是对无数患者及其家庭的有力支持，这也是对人类大脑认知与神经科学研究的强力推动，彰显人类在面对疑难病症时的坚韧不拔。

阿尔兹海默症药物的治疗机制

疾病修饰类药物

★ β- 淀粉样蛋白靶向药物

单抗类 ：礼来的 Donanemab 等药物通过精准识别和清除大脑中的 β- 淀粉样蛋白聚集体发挥作用，目前正在探索不同给药方案、治疗时机及联合用药等，以提高疗效和安全性。

小分子药物 ：BACE1 抑制剂可抑制 β- 淀粉样蛋白前体蛋白的切割，减少 β- 淀粉样蛋白产生，虽此前一些该类药物因安全性或疗效问题受限，但仍有相关药物在优化和深入研究。

★ Tau 蛋白靶向药物

由于 Tau 蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结是阿尔兹海默病的重要病理特征，多种针对 Tau 蛋白的药物处于临床研发阶段，包括 Tau 蛋白抗体、Tau 蛋白激酶抑制剂等，旨在阻止 Tau 蛋白的异常磷酸化和聚集，减缓神经退行性变进程。

★ 神经炎症调节药物

神经炎症在阿尔兹海默病发生发展中起重要作用，一些细胞因子抑制剂或免疫调节剂正在临床试验，通过调节神经免疫系统，抑制炎症反应，减轻神经元损伤，进而评估其对患者认知功能和病情进展的影响。

症状改善类药物

★ 乙酰胆碱酯酶抑制剂

传统的乙酰胆碱酯酶抑制剂如加兰他敏等虽已获批上市，但相关新型药物或改进剂型仍在研发，如2024年7月获FDA批准的Alpha Cognition 公司的口服缓释药物 Zunveyl，它是加兰他敏的前体药物，它能够在口服通过胃部时保持惰性，有助于预防与原药相关的令人不适的副作用，如恶心、呕吐和食欲不振等。

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