我主要介绍的是抗体序列人源化和优化，通过设计和改良序列，拿到一个有成药潜力的抗体，包括通过设计序列做”高低“双抗及优化内吞型抗体。
刘跃
AB Studio Inc. Founder and CEO
在22年的抗体药物研发生涯中，刘跃博士领导和参与过多种疾病的14个治疗用抗体研究，包括研发抗血栓抗体对心肌梗塞和静脉栓塞进行导向显像和导向溶栓；能被肿瘤特异性内吞的抗体对肿瘤进行抗体偶联药物治疗；针对阿兹海默症和帕金森氏综合症、视网膜黄斑病变及研发针对多种罕见病的治疗用抗体。其中两个抗体已进入Ⅱ期临床。刘博士曾供职于DigitAb Inc.（2007-08），UCSF （2009-11），Elan Pharmaceuticals （2011-12）和Prothena Bioscience （2012-16）并担任Prothena的创新俱乐部负责人。2017年初作为共同创始人在旧金山湾区创建了Ab Studio Inc.。
我最早研究抗体是1992年。从南京大学生物系毕业后，我进入苏州医学院攻读硕士研究生。我的导师是中国工程院院士阮长耿教授，他是最早在中国用杂交瘤技术进行抗体研发的科学家之一，他的实验室也是中国最早做重组抗体的实验室之一。
我的课题是《去除抗血栓抗体免疫原性的研究》。脑梗、心梗主要是由血栓引起的，而当时广泛使用的临床药物尿激酶的特异性不强。我们就想，如果把一个去除了对人体免疫原性的抗体和尿激酶，通过化学耦联在一起或做成融合蛋白，也许就可以把尿激酶导向血栓，实现靶向溶栓。
1997年我硕士毕业，当时中国还没有成规模的抗体工程企业可以让我发挥所学，我又觉得在高校做应用型研究并非最合适的选项，所以我就去了加拿大Sherbrooke University读博士，主要研究方向是抑癌蛋白p53被cellular oncoprotein 和 viral oncoprotein抑制的机制。博士毕业以后，我又去了UCLA做博士后，研究oncolytic adenovirus。
2007年，我开始在工业界找工作时发现，回应我求职申请的企业都对我硕士期间的抗体研究经历感兴趣，而不是我博士和博士后的研究。在这种情况下，我接受了旧金山湾区一家初创公司DigitAb的offer，以phage display scientist的身份，重新回到了抗体领域。
在DigitAb待了一年之后，我又加入了UCSF BIN LIU教授的实验室，开始研发抗肿瘤抗体。当时，我们实验室的平台是用活的肿瘤细胞做抗原来pan human naive phage library中的抗肿瘤抗体，然后再通过immunoprecipitation and mass spect来鉴定抗原。
我在BIN实验室待了两年，很幸运参加了一个后来被 Fortis Therapeutics license的项目（Cancer Immunotherapy Startup FortisTherapeutics Launches With $18 Million Series A）。这个项目中，我主要的贡献是抗原鉴定（new biomarker discovery）。
2011年初，我离开BIN实验室之后，进入Elan pharmaceutical。在Elan的Neotope Bioscience Division任职Antibody engineering scientist；几十年来，Elan一直主做CNS领域的药物，包括治疗阿兹海默症（AD）和巴金森氏综合症（PD）的新药，还包括protein aggregation diseases以及其它类疾病的新药研发。例如，治疗多发性硬化症的抗体Tysabri就是Elan研发的。
2012年底，Elan spin off成Prothena Bioscience，开始主攻罕见病，主要是和蛋白聚集相关的罕见病。我继续在Prothena Bioscience任职，为公司的研发管线不断输送人源化和优化的治疗用抗体。
在Prothena任职期间，在研发主管的建议和支持下，我组建了Prothena的创新俱乐部，主要有三个功能：第一个功能是new research proposal evaluation。公司的流程是，研发项目正式立项之前，由公司不同科学家提交待选项目，这些项目会先在innovation club亮相和集体讨论，再由领导层决定是否立项；第二个方向是new technology introduction，是鼓励一般的技术人员介绍和发明新技术的一个平台；第三个功能是Journal club，鼓励大家看到新发表的文章，如果认为与公司发展相关的，就介绍文章让其他人学习。我领导
这个俱乐部大概有三年，一直到今年三月我离职创业。
写：写
意君
刘：刘跃
写：您选择创业的初衷是什么？
刘：
若概括为一句话，就是：“用小而美的团队，为治疗用抗体领域做有特色的贡献”。在药企和湾区若干年，耳闻目睹大单位体制下的种种弊端，深觉要做好早期研发，得决策快、运作高效，而且与市场上其他团队取长补短的协作能力要强……这些特点正是小团队的特长。
我认为，未来的市场趋势是，大药企的早期研发要么外包要么购买，而CMC、临床、市场等耗资大、遵循严格的SOP及直接和公司盈利相关的部门还会由大药企自己掌控。作为一个专注早期研发的科学家，我创业也是顺应市场发展趋势。今年三月，我辞职创建了Ab Studio Inc.。
写：Ab Studio Inc.是一家怎样的公司？
刘：
截至目前，公司主要开发了三个技术平台：第一个是抗体的人源化和优化平台；第二个是“高低抗”平台，最近递交了新专利申请。“高低双抗”，简称“高低抗”，即imbalanced bispecific antibody；第三个平台是内吞型抗体平台，通过高亲合力内呑型抗体的亲合力递减设计来平衡ADC在药效和安全性之间的矛盾。
从三月份到现在，公司已和国内五家、美国四家、韩国一家药企建立了服务和合作关系。公司的发展比我预想中的快，希望未来可以应用公司推陈出新的新平台，更好地为治疗用抗体研发领域做贡献。
写：能否着重介绍一下“高低抗”平台？
刘：
这个平台不是新的结构平台，而是新的方法平台和应用平台。“高低”的意思是允许组成双抗的两个抗体的亲和力有非常大的差异。
在什么情况下可以允许呢？我们设计了三个应用方向，以AB为双抗代称：
第一个应用，如果B是CD3抗体，A是一个肿瘤抗原抗体，因为这类双抗的原理是一个臂结合肿瘤细胞，另一个臂结合T淋巴细胞，使T淋巴细胞只有在肿瘤附近很多双抗的多价介导而非单个CD3抗体的结合下，才能活化T细胞并杀伤肿瘤。所以这种情况下CD3抗体的亲合力不需要高。
第二个应用是A为抗肿瘤特异性抗原（CSA）抗体，而B为抗肿瘤相关性抗原（CAA）抗体。由于CAA在正常细胞和肿瘤细胞表面都表达，只是肿瘤细胞多一点，正常细胞少一点，在这种情况下，A的亲合力要高，B要低。因为并不需要在双抗没有遇见肿瘤细胞的时候，让双抗和正常细胞有效结合；但是当双抗和肿瘤细胞结合的时候，虽然有一个臂亲和力低一点，但是因为另外一个臂亲和力很高，双抗就能妥妥地结合在肿瘤细胞表面并发挥杀癌功效；
第三个应用是A结合脑内靶抗原，B结合血脑屏障。CNS疾病的靶点是在脑里面，这个时候需要抗体穿越血脑屏障，如果B的抗原亲合力高的话，抗体的穿越效率可能会受影响。
写：这种亲和力的一高一低，在研发方法和技术上有什么好处呢？
刘：
技术门槛的降低。如果要维持A和B的亲和力都很高，有时抗体工程化的难度很；但是如果允许双抗中有一个臂低亲合力，在双抗工程化过程中，可以以牺牲一方的亲合力为代价进行序列的再设计和筛选。
我的心得是，在设计过程中有时无法面面俱到时，需要根据靶点的特点，治疗的机理来进行平衡与选择。
写：在搭建平台的技术要求上，主要的挑战是什么？
刘：
在技术要求上的主要挑战是尽可能在比较早期的时候，预测序列的优缺点。这需要基于抗体三维结构分析的序列优化设计，结合快速高效的实验验证。
