已知有多种病毒可以诱导和加速致癌过程，和肿瘤发生相关。Epstein-Barr 病毒（EBV）就是一种重要的致癌病毒，在鼻咽癌、淋巴瘤、胃癌等多种肿瘤的发生发展中起到重要作用。
有研究发现乳腺癌患者中 EBV 检出率增加。近来，有病例报道显示 EBV 阳性乳腺癌患者对化疗反应不佳，在临床中应予以重视。
56 岁女性，发现右乳肿物。行粗针穿刺活检，诊断为三阴性乳腺癌（TNBC），肿瘤高增殖（Ki-67 90%），分化不良，无特殊类型（NST，G3）。同时发现右侧腋窝淋巴结和骨转移，临床分期 cT3N3M1。患者 15 个月前诊断为分化良好非角化型 EBV 阳性鼻咽癌伴颈部淋巴结转移，临床分期 cT2N2bM0，G1。接受同步放化疗，5 个月后达到近完全缓解。9 个月后发现右侧腋窝淋巴结转移和骨转移，接受 17 周期帕博利珠单抗治疗，无反应。针对乳腺癌，患者接受紫杉醇+贝伐珠单抗治疗 3 周期，疗效评估提示疾病进展（PD）。改为卡铂+吉西他滨化疗 6 周期，疾病稳定（SD）。之后行乳腺和腋窝淋巴结切除术。病理显示无化疗后肿瘤退缩病理学证据，ypT3N2a（9/9）（图 1A）。由于患者具有 EBV 阳性鼻咽癌病史，对肿瘤组织行显色原位杂交检测 EBV（EBER-CISH），显示约 70% 的肿瘤细胞核具有强核杂交信号（图 1B）。图 1.（A）组织学（HE 染色）；（B）EBER-CISH 结果（图源：参考文献 1）EBNA1 抗原免疫组化（IHC）同样显示中强异质性核表达（图 2）。图 2. EBNA1 IHC 结果（图源：参考文献 1）患者继续行卡铂+吉西他滨化疗，并试验性接种肿瘤相关抗原 Muc1 和 TP53 肽疫苗。但是在诊断乳腺癌 4 个月后出现多发局部和远处淋巴结转移和弥漫骨转移，评估为 PD。数月后死亡。49 岁女性，因乳腺肿物就诊。行粗针穿刺活检，病理为中分化浸润性乳腺癌，无特殊型（NST，G2），HR+/HER2+。临床分期 cT3N1M0，诊断为局部进展期淋巴结阳性乳腺癌。患者接受 6 周期曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛+卡铂新辅助治疗，后行保乳手术。切除标本显示无肿瘤退缩证据（图 3A），ypT3N1a（3/21）。由于缺乏肿瘤退缩证据，对化疗后肿瘤组织行 EBER-ISH，显示核杂交信号阳性（图 3B）。EBNA1 抗原 IHC 也是阳性（图 4）。术后予 6 周期 T-DM1 治疗，计划继续行 8 周期治疗。图 3.（A）组织学（HE 染色）；（B）EBER-CISH 结果（图源：参考文献 1）图 4. EBNA1 IHC 结果（图源：参考文献 1）EBV 被国家癌症研究机构（IARC）定义为重要的人类致癌病毒，推测每年世界范围内 12 万肿瘤发生和 EBV 相关，这些肿瘤包括鼻咽癌，淋巴瘤，胃癌等。此外，也有免疫受损个体中发生 EBV 相关平滑肌肉瘤，口腔鳞癌等的报道。早在 30 年前，就有研究报道乳腺癌和 EBV 感染的相关性。研究发现 20% 的乳腺癌病例可在肿瘤 DNA 和血液标本中检测到 EBV 基因组。此外，EBV 可能和乳腺癌的异常生物学行为有关。之后不断有报道显示可通过聚合酶链式反应（PCR）或 ISH 等方法在乳腺癌标本中检出 EBV 基因组。一项荟萃分析中，乳腺癌和良性乳腺对照的 EBV 阳性 OR 达到 4.74，提示乳腺癌患者 EBV 阳性率是对照组的 4 倍以上。另一项荟萃分析纳入 24 项病例对照研究，显示 731/2402 例（30.4%）乳腺癌患者中存在 EBV，而良性乳腺组织检出率为 52/1044（7.5%）。这些数据一致指向乳腺癌患者的 EBV 感染率更高。但是 EBV 导致乳腺癌的作用还存在争议。也有学者认为 EBV 在正常人群血清中具有高检出率（英国 85.3%，美国 66.5%），难以评估抗 EBV 抗体的存在和乳腺癌风险的病因关联。且乳腺癌发生率在免疫缺陷患者中并未升高，因此 EBV 在乳腺癌发生中可能仅具有次要作用。目前乳腺癌术前新辅助治疗在病理完全缓解（pCR）方面已经取得了显著进步。TNBC 和 HER2 阳性乳腺癌的 pCR 率可达到 60%～80%，而不反应或进展病例少见，约为 3%。新辅助治疗进展的已知风险因素包括非裔美国人，临床和组织病理学肿瘤分期较晚等。化疗或靶向药物的可能耐药机制包括靶点或靶向通路异常，代谢途径异常，肿瘤内异质性和克隆多样性等。例如在 HER2 阳性疾病中，抗 HER2 治疗耐药机制包括表达截短 HER2 受体片段 p95 导致 HER2 信号异常，磷脂酰肌醇 3-激酶（PIK3CA）活化突变导致异常下游信号，其他 HER2 家族成员表达增加，细胞周期停滞阻断，HER2 基因突变等。当前 2 个病例经过化疗和靶向治疗后均未显示出肿瘤退缩的组织病理学证据。肿瘤细胞中 ISH 和 IHC 发现 EBV 标志物，提示 EBV 可能对于化疗耐药具有一定作用。淋巴瘤和鼻咽癌等肿瘤中，EBV 的致病通路包括阻滞凋亡和促进肿瘤增殖。凋亡在乳腺癌中也起到重要作用，凋亡途径异常和乳腺癌的进展及化疗、放疗、内分泌治疗反应不佳均相关。此外，EBV 阳性和乳腺癌预后不良因素相关，如肿瘤较大，腋窝淋巴结转移，血管侵犯，Ki-67 指数高，肿瘤分期较晚，HR 表达丢失，高 PD-1/PD-L1 表达等。生存分析同样显示 EBV 和不良无病生存期（DFS）及总生存期（OS）相关。因此，EBV 可能通过直接导致治疗耐药和间接通过预后不良因素而共同造成治疗反应不佳。
1. 乳腺癌患者 EBV 检出率升高，EBV 在乳腺癌发生发展中的作用有待进一步确定。
2. 对化疗缺乏反应的 EBV 相关乳腺癌病例提示 EBV 在疾病进展和治疗耐药中起到一定作用，应在临床中适当予以关注。
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作者：邵宜；编辑：lsh
题图：丁香园创意团队
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