马凡氏综合征（MFS）是一种主要由
FBN1
基因突变引起的遗传性疾病。其主要的心血管表现为胸主动脉瘤（TAA），有危及生命的危险。由于缺乏有效的药物治疗，手术干预仍然是目前的最终治疗方法。
2024年11月25日，华中科技大学夏家红及Ye Ping
共同通讯
在
European Heart Journal
（IF=37.6）
在线发表题为
“
PIEZO1 attenuates Marfan syndrome aneurysm development through TGF-β signaling pathway inhibition via TGFBR2
”
的研究论文。
该研究发现
PIEZO1通过TGF-β信号通路抑制TGFBR2减弱马凡氏综合征动脉瘤的发展
。
研究结果表明，MFS小鼠主动脉中PIEZO1表达降低；与MFS小鼠相比，MFS × CKO小鼠表现出加重的TAA、炎症、细胞外基质重塑和TGF-β通路激活。在机制上，
PIEZO1
敲除通过抑制Rab GTPase 3C介导的TGF-β受体2的内吞和自噬，加剧了TGF-β信号通路的激活。此外，通过Yoda1的药理激活PIEZO1可以阻止TGF-β信号通路的激活，逆转MFS小鼠的TAA。
Piezo1
缺乏通过TGF-β受体2内吞和自噬减少促进TGF-β信号通路的激活，从而加重MFS动脉瘤。这些数据表明PIEZO1可能是MFS治疗的潜在治疗靶点。
马凡氏综合征（MFS）是一种常染色体显性遗传性结缔组织疾病，由编码细胞外蛋白纤维蛋白1（FBN1）的基因突变引起，据报道发病率为2-3 / 10000人胸主动脉瘤（TAA）是MFS患者中最严重的病变，也是导致预期寿命缩短的主要原因。
尽管在动物研究中取得了进展，但批准用于MFS患者临床使用的特定药物干预很少。
多种疾病机制有助于TAA的进展，而组织稳态的破坏是一个关键因素，这是由异常血流动力学负荷和结构脆弱的主动脉之间的冲突造成的FBN1突变导致潜在转化生长因子（latent transformation growth factor， TGF）-β和细胞外基质（extracellular matrix， ECM）的隔离不足，是MFS中TGF-β通路过度激活的主要原因。血管平滑肌细胞（Vascular smooth muscle cells, VSMCs）是主动脉壁的主要细胞，也是TGF-β的主要靶点。
典型或非典型TGF-β信号的激活可刺激VSMCs从收缩表型向分泌型转化，从而促进基质金属蛋白酶（MMP）的产生，损害ECM，并加剧主动脉扩张和夹层VSMCs的分泌表型也分泌胶原蛋白，这增加了ECM在动脉壁的积累和重塑，导致主动脉僵硬，顺应性降低，血管僵硬度增加。
PIEZO1通过TGF-β通路抑制马凡氏综合征的动脉瘤形成（图源自
European Heart Journal
）
压电型机械敏感离子通道组分1 （PIEZO1）是一种机械敏感离子通道，定位于细胞膜上，通过机械刺激调节各种离子（如Ca
2+
）的进入。
它还影响许多重要的细胞间和细胞内信号通路据报道，PIEZO1主要表达于内皮细胞和平滑肌细胞，并在血管力学生物学中发挥关键作用，包括血管发育、高血压依赖性动脉重构和降压作用。
此外，由于血管重构缺陷，piezo1缺陷胚胎在妊娠中期死亡在血管紧张素II （Ang II）输注的高血压模型中，Piezo1敲除小鼠表现出动脉壁厚度明显减少，平滑肌细胞数量减少，细胞凋亡增加。然而，一些研究也表明，PIEZO1表达增加在腹主动脉瘤（AAA）、心脏肥厚和心力衰竭中是有害的。这种疾病可以通过抑制或条件敲除Piezo1来缓解。
在该研究中，首次发现PIEZO1在MFS小鼠的VSMCs中表达下调。研究结果表明，PIEZO1缺乏是MFS动脉瘤的加重因素，并且PIEZO1是MFS重要的保护分子。PIEZO1信号传导适合用于治疗靶向，激动剂Yoda1可以考虑进行临床安全性试验并随后开发成药物分子。
总的来说，该研究揭示了PIEZO1是MFS TAA进展的调节因子，并且它可以作为临床治疗MFS TAA的靶点。
参考消息：
https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehae786
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