CSCO 2017|刘洋教授：地西他滨联合Anti-PD-1抗体治疗复发难治霍奇金淋巴瘤 I期临床研究的阶段性报告

解放军总医院 刘洋教授

霍奇其金淋巴瘤是常见的血液系统恶性肿瘤，其中20-30%的难治复发病例无法治愈。anti-PD-1抗体单药治疗虽显著提高了该人群的临床疗效，但60-70%的病例无法获得完全缓解（CR）需长期维持治疗，10-20%病例表现为原发或继发耐药。基础研究提示，DNA去甲基化药物地西他滨可以增强T细胞活性，改善T细胞的衰竭水平，逆转anti-PD-1耐药，但这一理论在尚未得到临床研究数据的验证。因此，我们设计了地西他滨、anti-PD-1抗体联合方案治疗复发难治性霍奇金淋巴瘤的I期临床研究（NCT02961101），评估其安全性及有效性。

本研究为单臂、单中心I期临床研究。入组二线方案治疗失败的复发难治HL患者，采用联合方案（地西他滨10mg/d d1-5，Anti-PD-1抗体 2-4mg/kg d8，21天/周期）进行治疗。主要研究目的为评估治疗的安全性，次要目的为客观反应率（ORR）、CR率，并监测治疗前后外周血T细胞活性的改变。疗效和不良事件评价标准参照WHO 2007版及NCI-CTC AE 4.03版。

2017-3-21至2017-6-21，研究纳入病例21例（男性12例，女性9例），中位年龄28岁（12-66岁）。入组病例前期治疗情况：86%的病例（18例）前期化疗疗程数大于10次；48%（10例）曾接受anti-PD-1治疗无效或进展；33%（7例）为自体造血干细胞移植后复发；2例曾Brentuximab Vedotin治疗失败。14例患者（67%）入组时存在结外病灶。截止2017-6-21，入组病例平均完成4个周期（1-7个）的联合方案治疗。常见不良事件（1-4级）包括：15例（71%）樱桃样血管瘤；白细胞减少14例（67%）；乏力4例（19%）；非感染性发热4例（19%）。3-4级不良事件仅为白细胞减低共8例。所有不良事件均为可逆性或对症处理后好转。已完成疗效评估18例，ORR为67%（12/18）：7例CR ，5例PR，5例SD。以入组前是否接受过anti-PD-1治疗进行亚组分析可见：曾接受anti-PD-1治疗未达缓解者9例，其中3例获得CR，1例获得PR，ORR为44%（4/9）；未接受过anti-PD-1病例9例，含4例CR，4例PR，ORR为89%（8/9）。比较入组前单药anti-PD-1治疗期间和联合方案期间外周血检测结果，联合治疗期间IFN-γ阳性T细胞比例显著升高（p=0.035）。