Cell Reports丨冯新华实验室揭示受体酪氨酸激酶ERBB4选择性增强TGF-β促癌作用的分子机制

BioArtMED · 公众号 · · 2025-02-03 14:30

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浙江大学生命科学研究院 冯新华 实验室在 Cell Reports 线上发表题为 ERBB4 selectively amplifies TGF-β pro-metastatic responses 的研究论文。

该研究发现肿瘤中异常激活的受体酪氨酸激酶ERBB4通过磷酸化TGF-β信号转导的核心分子SMAD4，特异性地增强TGF-β诱导的上皮-间充质转化（EMT）相关靶基因的转录，从而促进肿瘤细胞的迁移和癌症转移 （图1） 。

图1：ERBB4-SMAD4信号轴选择性调控TGF-β介导的EMT、肿瘤细胞迁移与癌症转移

TGF-β在肿瘤发生发展中发挥双重作用。在肿瘤早期，TGF-β通过抑制细胞增殖和促进细胞凋亡，抑制肿瘤的发生；而在肿瘤晚期，TGF-β通过诱导肿瘤细胞EMT、促进肿瘤血管生成和抑制宿主免疫系统的杀伤作用，促进肿瘤的进展与转移。然而，TGF-β在不同阶段对肿瘤细胞的截然相反作用机制尚不明确。

本研究发现，在人非小细胞肺癌中，持续激活的受体酪氨酸激酶ERBB4能够特异性地增强TGF-β的促细胞转移作用，但不影响其生长抑制功能。进一步的机制研究表明，ERBB4通过磷酸化SMAD4的第162位酪氨酸（Tyr162），上调TGF-β下游EMT相关基因的转录，但不影响与细胞生长抑制相关的基因表达。相应地，SMAD4 Tyr162的磷酸化显著增强了TGF-β诱导的肿瘤细胞迁移和肿瘤转移。

本研究首次揭示了SMAD4作为ERBB4的新型底物，介导了TGF-β与受体酪氨酸激酶信号通路的交叉对话。该发现强调了ERBB4-SMAD4信号轴在癌症转移中的选择性调控作用，深化了我们对受体酪氨酸激酶驱动癌症发生发展的分子机制的理解，为人非小细胞肺癌的诊断和治疗提供了新的思路和方向。

博士生罗培红为论文的第一作者，冯新华教授和余奕副教授为共同通讯作者。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)01561-4

转载自：http://lsi.zju.edu.cn/2025/0124/c25160a3013477/page.htm

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