BioArt按
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黑色素瘤是最致命的皮肤癌，素有“癌中之王”之称。过去的研究表明
黑皮素1受体基因
MC1R
是决定人类毛发和皮肤色素关键基因之一，
MC1R
突变在
黑色素瘤发生中起关键作用，然而有关在紫外辐射下MC1R活性的调控以及红头发人群为什么更易于患黑色素瘤的问题目前并不清楚。
9月6日，美国
波士顿大学医学院
崔儒涛
教授团队在
Nature
上发表题为“Palmitoylation-dependent activation of MC1R prevents melanomagenesis”的论文，
阐明了黑皮素1受体MC1R棕榈酰化修饰在小鼠模型中显著降低黑色素瘤发生风险的作用机制，解释了
MC1R的缺陷型突变导致色素变化（红头发）并极易在紫外线的照射下诱发黑色素瘤的作用机理，
为黑色素瘤的防治提供了新的策略。
论文解读：
黑色素瘤是最致命的皮肤癌。黑色素瘤仅占皮肤癌病例的4%左右， 却占大约80%的皮肤癌致死比例。
过去的研究表明黑皮素1受体基因
MC1R
（melanocortin-1 receptor）是决定人类毛发和皮肤色素关键基因之一，
MC1R
突变在黑色素瘤发生中起重要作用，
研究还发现MC1R的缺陷型突变会导致色素变化（红头发）并极易在紫外线的照射下诱发黑色素瘤
【1,2，3】。
2013年波士顿大学医学院的
崔儒涛
教授团队发表在
Molecular Cell
杂志上的研究论文就阐明了黑皮素1受体（
MC1R
）基因突变在黑色素瘤发生中的关键作用【4】。而刚刚在线发表的这项重要工作既是在上述基础之上的后续深入研究，
进一步阐明了MC1R的分子调控机制，通过激活MC1R的棕榈酸酰化修饰能有效增强了MC1R功能，该修饰更进一步在小鼠模型中显著降低了黑色素瘤的发生风险。
棕榈酰化修饰
（Palmitoylation）是蛋白质翻译后修饰的重要形式之一，根据连接方式的不同可以分为N型和S型，S型棕榈酰化修饰主要表现为16 个碳的棕榈酸盐通过硫酯键共价修饰到蛋白质 Cys 的巯基上（
下图
），在调控蛋白的转运、稳定性、细胞定位等方面具有重要作用，参与众多的生物学过程，并且与许多疾病的发生发展密切相关【5】。
在这项研究中，研究人员
发现在alpha型黑色素細胞刺激素（α-MSH）和紫外线的共同作用下，MC1R被激活并对黑色素细胞产生保护作用，从而抑制黑色素瘤发生；缺陷型突变MC1R则无法被完全激活，从而诱导黑色素瘤的发生。
在前期小分子化合物筛选过程中，研究人员发现了棕榈酸能够增强
缺陷型突变MC1R（
RHC variant MC1R，RHC表示Red Hair Colour
）的活性，进一步研究表明是棕榈酰化转移酶
ZDHHC13通过紫外线的诱导调控MC1R棕榈酸酰化修饰，进而
激活下游信号通路，增强DNA损伤修复以及抑制癌细胞恶性转化（
下图
）。
MC1R的棕榈酸酰化修饰抑制黑色素瘤发生的作用模式图
在自行构建的MC1R缺陷型突变小鼠模型中，崔儒涛教授团队还进一步发现使用一种抑制去棕榈酸酰化的小分子药物
Palmostatin B
，显著降低了小鼠黑色素瘤发生的几率（
下图
）。
总的来说，本项研究第一次揭示了预防黑色素瘤的可行性办法，并阐明了ZDHHC13通过紫外线调控MC1R棕榈酸酰化修饰的重要机制，上调
ZDHHC13的以及抑制去棕榈酰化可能成为潜在的黑色素瘤（主要是红头发人群）治疗靶点，
为黑色素瘤的防治提供了全新的策略。
据悉，该论文的主要工作由波士顿大学医学院的博士后
陈舒扬
、
朱博
、
尹成骞
共同承担，通讯作者为
崔儒涛
教授。该项工作获得了美国国立卫生研究院，美国国防部，美国黑色素瘤研究基金和中国国家自然科学基金委的资助。
参考文献：
1、Palmer, J. S., Duffy, D. L., Box, N. F., Aitken, J. F., O'Gorman, L. E., Green, A. C., ... & Sturm, R. A. (2000). Melanocortin-1 receptor polymorphisms and risk of melanoma: is the association explained solely by pigmentation phenotype?.
The American Journal of Human Genetics
, 66(1), 176-186.
2、Raimondi, S., Sera, F., Gandini, S., Iodice, S., Caini, S., Maisonneuve, P., & Fargnoli, M. C. (2008). MC1R variants, melanoma and red hair color phenotype: a meta‐analysis.
International Journal of Cancer
, 122(12), 2753-2760.
3、
Healy, E., Jordan, S. A., Budd, P. S., Suffolk, R., Rees, J. L., & Jackson, I. J. (2001). Functional variation of MC1R alleles from red-haired individuals.
Human Molecular Genetics,
10(21), 2397-2402.
4、
Cao, J., Wan, L., Hacker, E., Dai, X., Lenna, S., Jimenez-Cervantes, C., ... & Ryu, B. (2013). MC1R is a potent regulator of PTEN after UV exposure in melanocytes.
Molecular cell
, 51(4), 409-422.
5、Linder, M. E., & Deschenes, R. J. (2007). Palmitoylation: policing protein stability and traffic.
Nature reviews. Molecular cell biology,
8(1), 74.
