8 月 1 日，作为推进痴呆症科学和临床实践的最大国际会议，阿尔茨海默病协会国际大会（
AAIC
）在美国费城落下帷幕。
在此次会议上，
阿尔茨海默病（
AD
）
的诊断与治疗领域迎来了诸多突破性进展。
卫材/渤健公布其联合开发的仑卡奈单抗（
Lecanemab
）三年试验结果，表明 51% 的早期 AD 患者在治疗后认知与功能持续改善。诺和诺德 GLP-1 药物利拉鲁肽也证明可以保护轻度 AD 患者的大脑，减缓关键脑部区域的萎缩，并在一年治疗后将认知衰退减少 18%。
此外，本次大会还介绍了通过血液检测技术可实现高达 90% 以上的 AD 诊断准确性，以及展示了 G3 游戏化认知快筛工具等创新数字疗法。
的确，AD 现在已被视为继热门减肥药之后的下一个「淘金赛道」，备受外界关注。
借着此次大会的余热，我们一起来盘盘 AD 近些年来的新药进展！
一波三折，新药研发鲜有突破
AD 药物的研发一直被视为「黑洞」。过去 20 年间，真正成功获批上市的 AD 药物屈指可数，制药公司在这一领域的努力往往无果而终。
回顾历史，AD 药物的重大突破可以追溯到 2003 年 10 月，FDA 批准 NMDA 受体拮抗剂美金刚（
Memantine
）上市。该药物的研发也属于「无心插柳」，起初作为抗糖尿病药物使用，但降糖作用微弱，反而具有拮抗高浓度谷氨酸神经毒性的活性，能够改善 AD 相关症状。自该药物问世之后，AD 药物研发进入了漫长的沉寂期。
2019 年 11 月，绿谷制药的甘露特钠（
GV-971
）获得 NMPA 有条件批准上市，用于治疗轻中度 AD 并改善患者认知功能。2020 年 10 月，甘露特钠国际多中心 Ⅲ 期临床试验正式启动。顶着「国产原研
」
等诸多头衔，甘露特钠却始终没能等到属于它的高光时刻，围绕它的争议不断。2022 年 5 月，GV-971 国际多中心 Ⅲ 期试验也宣告终止。
历史往往不断重演，2021 年 6 月，卫材/渤健研发的 Aducanumab 获 FDA 加速审批上市，它也就此成为全球首款可以延缓 AD 进展的药物，外界对其期待值可谓拉满。然而，「欲戴王冠，必承其重」，受制于 Ⅲ 临床试验结果互相矛盾，临床获益不明确，商业化未达预期，EMA 拒绝批准上市等诸多因素，渤健在今年 1 月宣布停止 Aducanumab 的开发和上市。
细数来看，在 AD 领域折戟沉沙的 MNC 巨头并不是少数。
2018 年 1 月，辉瑞决定终止对 AD 的研究。2022 年 6 月，罗氏宣布 Aβ 单抗 Crenezumab 在 II 期临床试验中失败。2023 年 10 月，默沙东终止 MK-1942 用于轻中度 AD 痴呆患者的 II 期辅助治疗研究。今年 7 月 25 日，艾伯维宣布停止对其 AD 药物 ABBV-916 的所有开发工作。
柳暗花明，礼来、卫材 /渤健、大冢/灵北、诺和诺德悉数登场
AD 药物研发为什么这么艰难？
究其原因，AD 病理机制复杂多样，涉及β-淀粉样蛋白斑块、Tau 蛋白缠结、神经炎症等多种病理变化，而这些机制之间的相互作用尚未完全厘清。现有动物模型和体外实验无法准确模拟人类 AD 的复杂性，导致临床试验效果不佳。另外，AD 病理变化在症状出现前多年就已开始，早期诊断和干预极为复杂。
即便如此，仍有药企迎难而上，取得了突破性的进展。
2023 年 1 月，卫材/渤健重振旗鼓，联合开发的仑卡奈单抗获 FDA 批准上市，用于早期 AD 的治疗。今年 1 月，仑卡奈单抗也在我国获批，用于治疗由 AD 引起的轻度认知障碍和轻度痴呆。
仑卡奈单抗和 Aducanumab 虽同属于靶向 Aβ 的单克隆抗体，但二者在与 Aβ 单体的结合能力、靶向蛋白类型和作用机制上存在区别。更重要的是，
不同于临床结果存在矛盾的 Aducanumab，仑卡奈单抗完成了整个研究，并且试验分析结果达到了大部分主要终点。
在全球 Ⅲ 期 Clarity AD 研究中（
NCT03887455
），仑卡奈单抗组与安慰剂组的 CDR-SB 基线水平均约为 3.2 分，18 个月时两组 CDR-SB 评分较基线平均增加 1.21 和 1.66 分，仑卡奈单抗的获益为 0.45 分（
P<0.01
），显著延缓疾病进展 27%；ADAS-cog14、ADCOMS 、ADCS MCI-ADL 等所有关键次要终点也均达到，与安慰剂组相比在统计学上具有高度显著性（
p<0.01
）。
在此次 AAIC 大会上公布的 Clarity AD 研究 3 年随访数据来看，使用仑卡奈单抗治疗的 59% 的极早期患者持续 3 年认知功能不衰退，51% 的极早期患者认知功能有改善。
截图来自：Insight 数据库
在纳入 856 例早期 AD 患者的 II 期概念验证性临床试验 BAN2401-G000-201 中（
NCT01767311
），接受仑卡奈单抗治疗的患者具有显著的剂量和时间依赖性的 β 淀粉样蛋白斑块减少，而安慰剂组则未见此变化，尤其是接受批准剂量仑卡奈单抗的患者，从基线到第 79 周，脑内 β 淀粉样蛋白斑块显著减少，且具有统计学显著性。
除在中美两国上市外，仑卡奈单抗目前还在日韩以及以色列三个国家上市，足以见其市场认可度。但在 7 月 26 日，欧洲药品管理局（
EMA
）人用药品委员会（
CHMP
）不建议批准仑卡奈单抗上市。CHMP 认为，尽管仑卡奈单抗在延缓认知能力下降方面显示出一定的效果，但其相关的严重副作用，使得该药物的益处无法完全抵消其潜在的风险。
礼来作为 AD 领域的坚定探路人，也同样布局多款重磅产品。
早在 2001 年，礼来就开发了抗 Aβ 单抗苏兰珠单抗（
Solanezumab
），该药物在 I 期和 II 期临床研究中取得了快速进展，但在 III 期研究中却未能达到预期效果。
时间来到今年 7 月 2 日，礼来的 Donanemab 获 FDA 批准，用于治疗早期症状性 AD。Donanemab 是一款 N3pG（
Aβ 亚型
）的单抗，在关键 Ⅲ 期试验中（
NCT04437511
），其疗效数据为：
在低/中 Tau 水平的受试者中，用药 76 周后，Donanemab 组和安慰剂组 iADRS 较基线变化值为 -6.02 和 -9.27，Donanemab 治疗在 iADRS 得分上显著减缓了 35% 的衰退，在 CDR-SB 上减缓了 36% 的衰退；在全人群中，用药 76 周后，Donanemab 组和安慰剂组 iADRS 较基线变化值为 -10.19 和 -13.11，Donanemab 治疗在 iADRS 上显著减缓了 22% 的衰退，在 CDR-SB 上减缓了 29% 的衰退。
截图来自：Insight 数据库
Remternetug 是礼来研发的新一代 N3pG 单抗，同样靶向 N3pG 的淀粉样蛋白亚型。作为 Donanemab 的升级版，其在我国已被授予其突破性疗法认定。目前该药物正在开展治疗早期 AD 的国际多中心（
含中国
）III 期临床试验。
2023 年 3 月，礼来在阿尔茨海默病和帕金森病（
AD/PD
）会议上公布了 Remternetug 的 I 期研究中期数据，显示 Remternetug 实现了「快速且强大的」斑块清除。试验中的所有剂量组都出现了剂量依赖性的淀粉样蛋白减少。在第 169 天，24 例接受治疗的患者中有 18 人实现了淀粉样蛋白清除。
值得一提的是，礼来的「老对手」诺和诺德同样进军了 AD 赛道，「减肥神药」司美格鲁肽也被赋予了治疗 AD 的使命，目前该药物针对 AD 的 III 期临床试验已在 2023 年 9 月完成，预示着两家巨头又即将在这一全新战场展开激烈竞争。
沉舟侧畔千帆过，病树前头万木春。
回顾以上新药的表现，我们可以看到，AD 领域药物的匮乏已成为过去。当然，「精彩大戏」远未落幕，还有许多亮点值得我们关注。
