乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，长期以来严重威胁着女性的生命健康。无论是全球还是我国，乳腺癌都是除肺癌外发病率最高的恶性肿瘤
1.2
。2022年，全球有230万女性确诊为乳腺癌
1
，我国亦超过35万
2
。乳腺癌患者中约有20%存在人类表皮生长因子受体-2（HER2）基因的过度表达。这类患者通常预后更差、死亡率更高
3
。因此，近年来不断有研究者探索以HER2为靶点的治疗方法，并已显现临床获益
3
。
在各类HER2靶向治疗中，抗体偶联药物（ADC）发展迅速。HER2 ADC通过抗HER2 抗体与肿瘤细胞表面的 HER2 抗原特异性结合，被肿瘤细胞内化，经溶酶体降解后释放细胞毒性载荷，达到杀伤肿瘤细胞的目的
3
。目前已有两款ADC药物在我国获批治疗HER2阳性乳腺癌，但安全性问题仍值得关注。
FS-1502作为复星医药自主研发的创新型定点抗体偶联药物，在单抗轻链末端定点偶联连接子和细胞毒素MMAF，存在明显的肿瘤组织高分布特征，连接子的稳定性更高，能特异性的在HER2阳性肿瘤组织中释放毒素MMAF，特异性杀伤肿瘤细胞，减少了对正常组织的毒性。一项由徐兵河院士牵头的多中心1期研究评估了FS-1502的安全性，并进行了初步的疗效探索。其成果于近期发表于国际顶级医学期刊《Nature Communications》（影响因子16.6）
3
。本文特此解读该研究，以期为HER2阳性乳腺癌患者带来治疗新希望。
该研究是一项多中心、单臂、剂量递增（
1a
期）和剂量扩展（
1b
期）的临床试验，共入组
150
例患者，包括
145
名乳腺癌患者和
5
名其他恶性肿瘤患者。分别有
85
例和
65
例患者参加了
1a
期和
1b
期研究。
1a
期纳入的
HER2
表达晚期恶性实体瘤患者，皆为既往标准治疗无效或无法接受标准治疗或无可用标准治疗的患者。该阶段评估了
FS-1502
的安全性、耐受性、药代动力学（
PK
）和抗肿瘤活性，主要研究终点为剂量限制性毒性（
DLTs
）、最大耐受剂量（
MTD
）和
2
期推荐剂量（
RP2D
）。该阶段按
3+3
设计，根据对药代动力学、药效学、安全性和疗效的全面评估后进行剂量递增决策。
参加
1b
期研究的为
HER2
阳性乳腺癌患者，既往抗
HER2
治疗失败并接受过至少
2
线晚期乳腺癌治疗。这一阶段评估了
FS-1502
在局部晚期或转移性
HER2
阳性乳腺癌患者中的疗效和安全性，主要研究终点为客观缓解率（
ORR
）。
整体研究期间，
146
（
97.3%
）例患者观察到药物相关的治疗中出现的不良事件（
TRAEs
）（表
1
）。最常见的药物相关
TEAE
为天冬氨酸氨基转移酶（
AST
）升高（
66.7%
）、低钾血症（
51.3%
）和丙氨酸氨基转移酶（
ALT
）升高（
44.0%
）。
共
34.0%
的患者出现了≥
3
级的药物相关
TEAE
，其中最常见的为低钾血症（
15.3%
）和血小板计数减少（
8.0%
）。此外，共
55.3%
患者报告出现眼部
TRAE
，其中大多数为
1
级或
2
级，且都是可逆的。
9.3%
的患者报告了与研究药物相关的严重不良事件（
SAE
），其中最常见的事件是血小板计数减少（
2.7%
）。研究中未观察到左室射血分数（
LVEF
）下降或严重胃肠道不良反应。
30.7%
患者因
TEAE
而中断治疗，
24.7%
因
TEAE
而减少治疗剂量。
剂量递增阶段中，观察到
2
例患者出现
DLTs
。一名患者在治疗剂量为
3.0 mg/kg
时出现
2
级肌酐清除率下降；另一名患者在治疗剂量为
3.5 mg/kg
时出现
3
级血小板减少伴皮下出血。这一阶段试验剂量未达到
MTD
。根据暴露
-
反应分析结果，
RP2D
被选定为
2.3
mg/kg
，每
3
周一次（
Q3W
）。
抗肿瘤活性
1.0 mg/kg Q4W及以上的剂量组均可观察到客观缓解。在接受 2.3 mg/kg剂量治疗的 67 例 HER2阳性乳腺癌患者中，3.0%获得完全缓解，50.7%获得部分缓解。最佳ORR为53.7%。
