▎药明康德内容团队编辑
药明康德内容团队盘点了2024年10月发布于国际知名科研期刊中的潜力靶点，供各位医药界的朋友们参考。它们有的在与高效抗病毒反应相关的免疫细胞分化中起重要作用，有的是引发特发性骨质疏松症的基因突变，有的为治疗包括抑郁症和焦虑症在内的心理疾病提供了新思路。这些潜力靶点涵盖中枢神经系统疾病、代谢类疾病、癌症、传染病、罕见病等多个方向，都具有潜在转化价值。
在这篇文章中，我们优选5个值得关注的靶点做详细报道。点击“阅读原文”或扫描文中二维码并填写文中调查问卷，留下您的邮箱，即可申请获得完整靶点列表。
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靶点：RAMP3
应用：诱导抗病毒免疫反应
期刊/ PMID：《自然》/ 39415015
发现：在抗病毒和抗肿瘤免疫反应中，1型辅助T细胞（TH1细胞）与其他辅助T细胞（TH细胞）之间的平衡至关重要，但人体实现该平衡的机制尚未被阐明。这项研究解析了TH1细胞在体外的极化以及急性病毒感染后的体内分化机制。研究人员利用独特的TH1–TH2细胞培养系统，通过多种体内外CRISPR筛选系统性地鉴定了调节T辅助细胞分化的调控因子并验证了它们的功能。作者发现RAMP3作为神经肽CGRP（降钙素基因相关肽）受体的组成部分，在TH1细胞命运决定中具有关键作用。通过RAMP3–CALCRL受体传导的CGRP信号通路活化限制了TH2细胞的分化，但激活下游的CREB和ATF3则促进TH1细胞的分化。在出现病毒感染时，神经元产生的CGRP与T细胞上表达的RAMP3相互作用，增强产生抗病毒IFNγ的TH1和CD8+ T细胞反应，从而及时控制急性病毒感染。总之，这项研究揭示了一种全新的神经免疫回路：急性病毒感染期间，神经元通过产生神经肽CGRP作用于表达RAMP3的T细胞，诱导有效的抗病毒反应。
靶点：MTNR1A
应用：导致特发性骨质疏松症的基因突变
期刊/ PMID：Science Translational Medicine / 39413162
发现：特发性骨质疏松症（idiopathic osteoporosis，IOP）是一种罕见的早发性骨质疏松症，能导致50岁以下的健康个体骨骼脆弱并易发骨折。但IOP的发病机制尚不明确，患者也没有已知能引起骨质流失的代谢或激素异常。不过IOP患者通常存在儿童时期骨折以及骨质疏松的家族史，显示IOP可能与遗传因素相关。本研究中，作者通过对不同IOP队列的全外显子组测序分析发现了多种具有潜在致病性的褪黑素受体1A（MTNR1A）基因变异。在一个有IOP病史的阿什肯纳兹犹太家庭中，研究人员发现了一个罕见的MTNR1A变异（rs374152717），在另一个女性IOP队列中发现了另一个MTNR1A变异（rs28383653）。这些变异在阿什肯纳兹犹太人中发生频率显著高于普通人群。针对rs374152717杂合变异对骨生理影响的研究发现，基于人类rs374152717变异的小鼠模型再现了年轻IOP患者的低骨量表型。这是由于该突变能诱导成骨细胞衰老，导致后者的分化和功能受损。在人类细胞中，rs374152717导致非功能性MTNR1A蛋白质的翻译，以及褪黑素信号通路失调。总之，该研究显示MTNR1A基因突变可能导致IOP，这些发现将可能影响日后针对IOP的基因筛查举措。
靶点：FTSJ1
应用：癌症转移的潜在治疗靶点
期刊/ PMID：Nature Cancer / 39438623
发现：含硒半胱氨酸的蛋白质在氧化还原稳态中起核心作用。它们的翻译受到高度调控，依赖于两种tRNASec等位解码器，这两种解码器仅在2′-O-核糖甲基化修饰（Um34）上存在差异。在本研究中，作者发现FTSJ1是Um34甲基转移酶，其活性对翻译过程中在UGA终止密码子处高效插入硒半胱氨酸是必需的。具体而言，Um34缺乏会导致核糖体停滞和UGA重编码减少。FTSJ1缺陷细胞对氧化应激更为敏感，在转移性黑色素瘤的异种移植模型中表现出较低的转移性。进一步研究发现FTSJ1介导了对细胞抗氧化反应至关重要的硒蛋白的高效翻译。这些结果揭示了tRNASec Um34修饰在抗氧化应激中的作用，预示FTSJ1可能是针对癌症转移的潜在治疗靶点。
图片来源：123RF
靶点：ASIC2
应用：影响社会支配行为的关键因子
期刊/ PMID：Science Advances / 39453995
发现：社会优势（social dominance）对包括人类在内的社会性动物同时具有积极与消极影响。然而，控制社会优势的调控机制，以及相关的关键调节因子和生物标志物仍不甚清楚。这项研究中，作者发现缺乏酸敏离子通道2（ASIC2）的小鼠持续表现出比同笼野生型小鼠更高的社会优势性。在小鼠内侧前额叶皮层中过表达ASIC2则逆转了ASIC2敲除（Asic2−/−）小鼠中观察到的社会优势层级。进一步的机理研究发现可能在蛋白激酶A信号通路介导下，Asic2−/−神经元的突触传递和可塑性均有增强。此外，ASIC2在兴奋性和抑制性神经元中具有不同的功能，预示了这是一种具有细胞亚型特异性的机制，调节支配社会行为相关的神经元活动平衡。这些发现为理解社会优势的机制奠定了基础，也为治疗包括抑郁症和焦虑症等心理疾病提供了新的思路。
▲ASIC2依赖性激酶通路与小鼠的社会优势性相关（图片来源：参考资料[4]）
靶点：RUVBL2
应用：抑制食欲和肥胖的靶点
期刊/ PMID：Nature Communications / 39414808
发现：室旁下丘脑（PVH）在控制食物摄入中起关键作用，但PVH神经元的突触前作用机制仍不明确。这项研究显示，敲除PVH中的RUVBL2则会导致小鼠出现暴食性肥胖。机制上，PVH中表达RUVBL2的神经元通过投射到下丘脑弓状核（ARC）、背内侧下丘脑和脑桥旁核区域来发挥厌食效应。进一步的研究表明，PVH中表达RUVBL2的神经元与弓状核中的POMC和AgRP神经元形成突触连接。PVH中RUVBL2的敲除会导致活性区附近的突触前小突起和突触小泡减少，削弱了兴奋性突触传递。而PVH中过表达RUVBL2则可以抑制食物摄入，并抵御饮食诱导的肥胖。本研究证明了RUVBL2在控制食物摄入中的重要作用，表明调节突触可塑性可能是一种有效的抑制食欲和肥胖的方法。
▲RUVBL2过表达增强兴奋性突触传递并抑制小鼠食物摄入（图片来源：参考资料[5]）
潜在靶点众多，限于篇幅，本文不一一进行介绍。请点击“阅读原文”或扫描文中二维码并填写文中调查问卷，留下您的邮箱，即可申请获得完整靶点列表。
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参考资料：
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[5] Xing M, Li Y, Zhang Y, Zhou J, Ma D, Zhang M, Tang M, Ouyang T, Zhang F, Shi X, Sun J, Chen Z, Zhang WJ, Zhang S, Xie X. Paraventricular hypothalamic RUVBL2 neurons suppress appetite by enhancing excitatory synaptic transmission in distinct neurocircuits. Nat Commun. 2024 Oct 16;15(1):8939. doi: 10.1038/s41467-024-53258-6. PMID: 39414808; PMCID: PMC11484884.
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