胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）是成年人中最常见且致死率最高的恶性脑肿瘤【1,2】。尽管采取包括手术切除、放疗以及化疗药物替莫唑胺（TMZ）在内的治疗方案，患者的中位生存期仅为15个月，5年生存率低于5%【3,4】。近期有研究发现，根据昼夜节律调整TMZ的服用时间可以提高化疗效果，这种效应与DNA修复酶MGMT的昼夜节律性表达有关，从而影响TMZ的敏感性【5】。地塞米松（DEX）作为一种合成糖皮质激素，常用于控制GBM患者的脑水肿，但其对肿瘤进展的作用存在争议【6】。这是因为，一些研究表明DEX在某些模型中具有抑制肿瘤的作用；另一些研究则发现DEX促进GBM细胞增殖，增强干细胞样特性，降低宿主生存率，并导致TMZ化疗耐药。与其他通常昼夜节律紊乱的癌症不同，GBM肿瘤展示出可靠的昼夜节律。在昼夜节律控制下，糖皮质激素水平每天清晨显著上升，这可能同步GBM的昼夜节律从而促进肿瘤进展。近日，来自美国圣路易斯华盛顿大学的Erik D. Herzog课题组在Cancer Cell上发表了论文Daily glucocorticoids promote glioblastoma growth and circadian synchrony to the host。在本研究中，作者发现糖皮质激素的日常波动是GBM发展的内在驱动因素，也是肿瘤节律基因与宿主同步的必要原因。这项研究提供了一个内在的昼夜节律驱动因素和治疗靶点，以减缓GBM的生长，并为糖皮质激素在临床中的应用提供了参考。由于糖皮质激素对GBM的作用存在双重性，作者推测这种差异可能取决于昼夜节律的影响。为了验证这个推测，作者首先在细胞中进行验证，用报告基因标记昼夜节律基因（Bmal1和Per2）的表达，在不同时间点给细胞处理DEX。研究发现，在Per2低表达时（早晨），DEX促进肿瘤生长；在Per2高表达时（晚上），DEX抑制肿瘤生长。敲低糖皮质激素受体（GR）后，DEX的时间依赖性效应消失，表明GR是糖皮质激素作用的关键信号通路。作者还将人源和小鼠GBM细胞移植到小鼠脑内，监测肿瘤时钟基因的表达，并在早晨或晚上给予DEX治疗。研究发现，早晨给药促进肿瘤生长，小鼠肿瘤增殖标记（Ki67）显著升高，表明更活跃的肿瘤生长；晚间给药抑制肿瘤生长。但是，敲低GR后，不同时间点的DEX治疗对肿瘤生长无显著影响。更进一步的研究发现，通过敲低核心时钟基因Bmal1来破坏昼夜节律，DEX对肿瘤生长的时间依赖性效应完全消失。基于这些结果，作者认为：1）在夜间（Per2和Cry高表达时），昼夜节律通过抑制GR信号来抑制肿瘤生长；2）在早晨（Bmal1高表达，Per2和Cry低表达时），GR信号被激活，响应外周糖皮质激素水平，促进肿瘤生长。在明确人工合成的DEX能通过昼夜节律调控GBM的生长后，作者继续研究内源性的糖皮质激素信号是否也能调控肿瘤的发生。通过使用皮质醇和皮质酮两种内源性糖皮质激素处理GBM细胞系后，发现内源性糖皮质激素也能促进肿瘤细胞生长，并在敲低GR后这种促生长效应消失，并且这一发现在小鼠体内也得到证实。重要的是，作者发现糖皮质激素的昼夜波动是肿瘤快速生长的必要条件，昼夜节律紊乱的小鼠呈现出减缓GBM生长的表型。根据这些发现，作者还分析了TCGA数据库，发现GR编码基因NR3C1在GBM患者中的表达显著高于正常组织，NR3C1表达增加与患者死亡风险增加正相关，表明GR是潜在的治疗靶点。文章的最后，作者探讨了GBM肿瘤响应宿主的昼夜节律信号（如光周期和糖皮质激素波动）从而同步其节律基因表达的可能性。通过将小鼠置于昼夜颠倒和在完全黑暗环境下，作者发现GBM肿瘤的昼夜节律显示出光周期的同步性，以及与宿主节律活动的一致性，表明GBM肿瘤的时钟基因受到宿主中央时钟和光周期节律的调控。而糖皮质激素是GBM昼夜节律与宿主同步的必要信号，GR的缺失会破坏肿瘤昼夜节律的同步性。这项研究首次明确了GBM肿瘤的昼夜节律依赖于宿主的中央时钟信号和糖皮质激素波动，强调了昼夜节律在肿瘤发生和发展中的重要性。并提出通过调控昼夜节律或靶向GR信号，有望改善GBM患者的治疗方案和预后。https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.11.012制版人：十一
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2. Cancer of the Brain and Other Nervous System - Cancer Stat Facts SEER.
3. Fernandes, C., Costa, A., Oso ́ rio, L., Lago, R.C., Linhares, P., Carvalho, B., and Caeiro, C. (2017). Current Standards of Care in Glioblastoma Therapy. In Glioblastoma, S. De Vleeschouwer, ed. (Codon Publications).
4. Hottinger, A.F., Pacheco, P., and Stupp, R. (2016). Tumor treating fields: a novel treatment modality and its use in brain tumors. Neuro Oncol. 18, 1338–1349.
5. Gonzalez-Aponte, M.F., Damato, A.R., Trebucq, L.L., Simon, T., Ca ́ rdenas-Garcı ́a, S.P., Cho, K., Patti, G.J., Golombek, D.A., Chiesa, J.J., Rubin, J.B., and Herzog, E.D. (2024). Circadian regulation of MGMT expression and promoter methylation underlies daily rhythms in TMZ sensitivity in glioblastoma. J. Neuro Oncol. 166, 419–430.
6. Cenciarini, M., Valentino, M., Belia, S., Sforna, L., Rosa, P., Ronchetti, S., D’Adamo, M.C., and Pessia, M. (2019). Dexamethasone in Glioblastoma Multiforme Therapy: Mechanisms and Controversies. Front. Mol. Neurosci. 12, 65.
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