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Genome Biology | 高冠军/张雪迪团队联合开发高效精准的染色体编辑新方法

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-03-17 09:00

正文

染色体重排，包括易位、倒位和大片段缺失等，是许多遗传疾病和癌症的重要致病机制。然而，在体外模拟这些复杂的染色体重排事件始终面临着巨大挑战，尤其是在实现高效率和高精准度方面。传统的基因编辑方法（如非同源末端连接，NHEJ）在处理染色体断裂时效率较低且错误率较高，这限制了其在精准染色体重排工程中的应用。

近日，上海科技大学高冠军团队与苏州大学张雪迪团队合作，在 Genome Biology 杂志上在线发表了题为 Recruitment and rejoining of remote double-strand DNA breaks for enhanced and precise chromosome editing 的研究论文。该研究提出了一种全新的染色体编辑策略—— 同源重组介导的重排 (HRMR) ，为染色体层面的精准基因组编辑提供了新工具。这一技术为解决染色体重排的核心难题开辟了新方向。

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为实现高效染色体重排，研究团队开发了一种基于同源重组（HR）的创新染色体重排策略——HRMR。通过引入同源供体模板，HRMR策略能够促进断裂染色体末端的靠近和精准修复，从而显著提升染色体重排的效率和准确度。实验结果表明，与传统NHEJ途径相比，HRMR策略能够将染色体重排效率提高约80倍，其中超过95%的重排事件通过同源重组完成，显示出极高的精准度。

研究团队在多种人类细胞系中验证了HRMR策略的有效性，包括HEK293T细胞、HeLa细胞和人类胚胎干细胞（hESCs）。在这些细胞系中，HRMR策略均表现出显著的效率提升，尤其是在模拟病理相关染色体重排（如费城染色体易位 BCR/ABL1）时，HRMR效率比传统NHEJ途径高出 20倍以上 。此外，研究团队通过优化供体模板设计、引入核定位信号以及抑制NHEJ关键因子，进一步提高了HRMR的效率和精准度。

HRMR介导的染色体易位

HRMR策略的开发为染色体层面的基因组编辑提供了一种全新的解决方案，不仅加深了对染色体重排机制的理解，还在效率和精准度上实现了突破性提升。这一创新技术的成功应用将极大推动遗传病和癌症的机制研究，为疾病模型的构建、基因组进化的探索以及致病性染色体异常的治疗提供了新的可能性。总之， HRMR策略的开发标志着基因编辑技术在染色体水平迈出了重要一步，为遗传性疾病和癌症的治疗带来了新的希望。

上海科技大学博士生 王明耀 、硕士毕业生 付鹏冲 、硕士生 陈梓恒 、博士毕业生 王向南 为该文共同第一作者。上海科技大学生命学院 高冠军 和苏州大学基础医学院 张雪迪 为本文共同通讯作者。