染色体重排,包括易位、倒位和大片段缺失等,是许多遗传疾病和癌症的重要致病机制。然而,在体外模拟这些复杂的染色体重排事件始终面临着巨大挑战,尤其是在实现高效率和高精准度方面。传统的基因编辑方法
(如非同源末端连接,NHEJ)
在处理染色体断裂时效率较低且错误率较高,这限制了其在精准染色体重排工程中的应用。
近日,上海科技大学
高冠军
团队与苏州大学
张雪迪
团队合作,在
Genome Biology
杂志上在线发表了题为
Recruitment and rejoining of remote double-strand DNA breaks for enhanced and precise chromosome editing
的研究论文。该研究
提出了一种全新的染色体编辑策略——
同源重组介导的重排 (HRMR)
,为染色体层面的精准基因组编辑提供了新工具。这一技术为解决染色体重排的核心难题开辟了新方向。
为实现高效染色体重排,研究团队开发了一种基于同源重组
(HR)
的创新染色体重排策略——HRMR。通过引入同源供体模板,HRMR策略能够促进断裂染色体末端的靠近和精准修复,从而显著提升染色体重排的效率和准确度。实验结果表明,与传统NHEJ途径相比,HRMR策略能够将染色体重排效率提高约80倍,其中超过95%的重排事件通过同源重组完成,显示出极高的精准度。
研究团队在多种人类细胞系中验证了HRMR策略的有效性,包括HEK293T细胞、HeLa细胞和人类胚胎干细胞
(hESCs)
。在这些细胞系中,HRMR策略均表现出显著的效率提升,尤其是在模拟病理相关染色体重排
(如费城染色体易位 BCR/ABL1)
时,HRMR效率比传统NHEJ途径高出
20倍以上
。此外,研究团队通过优化供体模板设计、引入核定位信号以及抑制NHEJ关键因子,进一步提高了HRMR的效率和精准度。
HRMR介导的染色体易位
HRMR策略的开发为染色体层面的基因组编辑提供了一种全新的解决方案,不仅加深了对染色体重排机制的理解,还在效率和精准度上实现了突破性提升。
这一创新技术的成功应用将极大推动遗传病和癌症的机制研究,为疾病模型的构建、基因组进化的探索以及致病性染色体异常的治疗提供了新的可能性。总之, HRMR策略的开发标志着基因编辑技术在染色体水平迈出了重要一步,为遗传性疾病和癌症的治疗带来了新的希望。
上海科技大学博士生
王明耀
、硕士毕业生
付鹏冲
、硕士生
陈梓恒
、博士毕业生
王向南
为该文共同第一作者。上海科技大学生命学院
高冠军
和苏州大学基础医学院
张雪迪
为本文共同通讯作者。
原文链接:
https://doi.org/10.1186/s13059-025-03523-8
制版人: 十一
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