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高分子科学前沿 · 公众号 · 化学 · 2024-12-10 07:21

正文

用于碳水化合物识别的合成分子笼受体

化学中一个令人着迷的挑战在于实现不带电荷的亲水性碳水化合物实体的牢固而精确的结合。尽管过去几十年已经提供了各种专为碳水化合物识别而设计的优异分子结构，包括无环受体、大环化合物和折叠体，但最近的进展凸显了合成分子笼的潜力。这些结构配备了复杂设计的空腔，其中包含用于碳水化合物相互作用的定制非共价结合位点。这些笼式受体按照互补和预组织的原则构建，通过非共价相互作用，利用多价性和协同性，在碳水化合物识别中表现出高亲和力和精细的选择性。

在此，中山大学谭余副教授团队发表综述论文，重点介绍了具有不同结构、相互作用和碳水化合物识别结合能力的分子笼的设计和应用的最新进展。并讨论了未来进一步探索的途径。相关成果以“Synthetic molecular cage receptors for carbohydrate recognition”为题发表在《Nature Reviews Chemistry》上，第一作者为吴宝琪, 唐荣志为共同一作。

谭余

碳水化合物识别在生物学中至关重要，它支持细胞通讯、信号传导和免疫反应等基本功能。然而，在水溶液中高效且选择性地结合不带电荷的亲水性碳水化合物分子仍是一个挑战。研究者通过模仿自然，开发了以非共价相互作用为基础的人工受体，其中分子笼受体表现出了特别的潜力。分子笼通过定制的结合空腔和多样化的非共价结合位点，实现了对客体分子的高选择性和强结合力。这些笼可以通过多种化学反应合成，并整合功能性基团，提供荧光、水溶性等附加特性，使其广泛应用于活性监测、病毒抑制、糖尿病诊断和治疗等领域。为了优化设计，分子笼根据其结构被分类为共价有机笼和配位笼，进一步细分为中性、阴离子和阳离子等类型（表 1）。这种分类方法为开发针对碳水化合物的高效识别技术提供了明确方向，并揭示了其在聚糖转化和分子机器等多种应用中的潜力。本综述总结了分子笼的设计原理、结合机制及应用前景，并对未来研究方向提出了见解。

表1：合成笼受体碳水化合物识别的特性

碳水化合物识别机制

蛋白质与糖类的相互作用在生物系统中扮演重要角色，涉及细胞凋亡、免疫反应和信号传导等过程。天然凝集素是与碳水化合物结合的常见蛋白质，广泛存在于微生物、植物和动物中。通过X射线晶体学研究，人们发现这些相互作用涉及氢键、范德华力以及金属辅助的电荷相互作用，例如C型凝集素中的Ca²⁺和Mn²⁺的参与（图1）。此外，疏水相互作用和CH·π相互作用在特定糖类识别中也至关重要。然而，这些天然识别的亲和力通常较弱，特别是在水环境中，因溶剂化作用削弱了氢键的形成。为提高选择性和结合强度，仿生碳水化合物识别方法应运而生。分子笼受体以其定制的结合空腔和多种结合位点表现出显著优势，通过整合极性与非极性作用，如CH·π相互作用，增强糖的结合稳定性。近年来，基于共价和配位笼的设计进一步提升了糖类识别的效率和选择性，为碳水化合物的识别机制研究和应用发展提供了强有力的工具（图1e）。

图 1：碳水化合物的结合机制

共价分子笼受体

中性有机笼受体：科学家们通过开发仿生受体，探索高效识别碳水化合物的方法，尤其是在复杂的生物环境中。早期研究表明，通过在非极性溶剂中使用人工受体，如中性笼C1（图2a），可以利用CH·π相互作用和氢键实现对特定糖类的高亲和力。然而，C1的溶解性受限，影响了其在水溶液中的应用。后来改进的C2笼结构成功将水中的糖类提取到有机溶剂中，显示出显著的分离和检测能力。进一步研究中，通过扩大笼的芳香结构，开发了适用于二糖的C3笼（图2a），展示了对复杂糖分子的高度选择性。此外，吡咯基分子笼C4（图2b, c）凭借复杂的氢键供体，实现了对糖类分子的极高β/α选择性；手性笼C7和C8（图2d）则能够区分糖的对映异构体。这些设计进一步推动了碳水化合物的立体选择性识别。为了提升选择性和应用范围，研究者们设计了整合手性中心的笼式受体C14和C15（图2d），通过氢键和CH·π相互作用，实现了对特定异构体的精准识别。这些笼结构的创新展示了如何通过精密设计的立体结构和结合位点，提升碳水化合物的识别效率，不仅为糖类的检测和分离提供了新工具，也为生物医学和传感技术的未来发展开辟了广阔空间。

图2：中性笼受体和相关碳水化合物底物的结构

阴离子有机笼受体：在水溶液中实现对碳水化合物的高选择性和高亲和力识别是一个重要而复杂的挑战，主要因为碳水化合物的高亲水性和其周围复杂的氢键网络使受体难以有效结合。此外，由芳香单元组成的受体常因溶解性差或聚集问题而受限。为了克服这些障碍，研究者开发了带亲水基团的阴离子分子笼，通过优化结构和增加结合位点显著提升了水溶液中的识别性能。例如，受体C16表现出对O-连接β-N-乙酰氨基葡萄糖的高选择性和优异亲和力（Ka高达630 M⁻¹），随后改良的受体C17-C20进一步增强了结合能力。类似地，受体C21通过多种氢键和CH·π相互作用，在水中对纤维二糖表现出高选择性（Ka达910 M⁻¹），显示出在生物医学领域的应用潜力。而双环笼受体C27则通过氢键和疏水相互作用实现对葡萄糖的优异识别能力（Ka达18,600 M⁻¹），并能在复杂生物液体中表现出显著选择性，为糖尿病治疗和葡萄糖监测等应用提供了可能。不对称分子笼受体（如C28-C30）的设计更进一步，通过特殊的结构实现了对手性碳水化合物的高效识别，其中C30对N-乙酰氨基葡萄糖的结合强度是此前受体的两倍，并在水中表现出前所未有的对映选择性。这些创新性分子笼不仅在诊断工具和治疗药物开发中具有重要价值，还为深入研究自然系统中的碳水化合物识别机制提供了强大支持，尽管其合成过程复杂且成本较高。

图 3：水溶性阴离子笼型受体和相关碳水化合物底物

阳离子有机笼受体：阳离子分子笼因其结构简单、易于合成和水溶性优势，成为碳水化合物识别的新选择。基于吡啶鎓的阳离子分子笼通过其极化的C-H键作为氢键供体，与糖类形成牢固的相互作用（图4a,b）。例如，受体C31和C32通过8个C-H…O氢键和6个CH·π相互作用，与甲基-β-葡萄糖苷（S13）在水中表现出高结合亲和力，Ka值高达1,382 M−1，较葡萄糖S11的结合能力提升6倍（图4c）。这些受体还具有荧光响应特性，与葡萄糖结合时荧光增强，为糖类识别提供了直接观测手段。此外，单环寺庙型受体也利用吡啶鎓的极化C-H键实现了对葡萄糖的高选择性（211:1相对于甘露糖），并通过调节抗衡离子进一步优化了水溶性。最近，通过两步简化合成，开发了多极化C-H键的阳离子有机笼，结合亲和力和选择性与传统的N-H键受体相当，同时避免了引入额外的水溶性官能团。然而，这类阳离子受体目前合成产量较低、反应时间较长，对葡萄糖的结合能力仍需提高，未来优化方法和设计结构将有助于进一步提升其性能和应用潜力。

图4：基于吡啶鎓的阳离子笼型受体的合成、结构和结合特性

协调笼受体

金属阳离子驱动的组件：金属配位分子笼在碳水化合物识别方面展现出巨大的潜力，因其多功能配位中心和复杂的配体设计能够高效结合特定糖类。在水环境中，由于碳水化合物的羟基结构与水分子相似，识别和结合存在挑战，但研究通过手性分子笼和多相互作用位点的构建，显著提高了选择性和亲和力。例如，螺旋手性笼 C33 利用 CH·π 和 π·π 相互作用对 D-山梨醇实现了 4,425 M−1 的结合亲和力，并伴随荧光增强（图5a）；仿生凝集素 C34 对葡萄糖胺表现出高达 40,300 M−1 的结合能力，同时显示显著荧光增强，为糖传感提供了新方向。在二糖识别中，分子笼 C35 对蔗糖展现了近 100% 的选择性，结合常数达 1,100 M−1，得益于其空腔与蔗糖的 CH·π 相互作用。此外，Pd(II) 配位笼（C36–C40）通过专为糖设计的氢键位点和疏水相互作用，结合糖类如 β-D-吡喃甘露糖苷，Ka 值达到 19,000 M−1。同时，铁配位分子笼（C42–C45）通过动态重组空腔对单糖和二糖实现选择性结合和催化，特别是 C44 对 β-D-葡萄糖的亲和力高达 5,920 M−1，并模拟酶催化，将 α-D-葡萄糖转化为 β-D-葡萄糖。

图5：根据不同配位金属分类的糖类配位笼受体

非金属阴离子驱动组件：非金属阴离子驱动的组件因其生物相容性和多功能性而备受关注，可用于构建能够封装不同客体分子的笼状结构。其中，阴离子配位驱动组装体 C46（图6a）是一种有效的葡萄糖结合受体。该结构由 C3 对称的 Tris-bis(urea) 配体骨架与 PO43− 阴离子形成三角反棱镜状笼体，内含多个极性脲基，可以通过 C–H…O 和 O–H…O 氢键与 n-辛基-β-d-吡喃葡萄糖苷 (S1) 和甲基-β-葡萄糖苷 (S13) 等糖类分子相互作用。

中性分子驱动的组装：迄今为止，分子笼尚未广泛应用于选择性糖基化催化剂的研究。然而，超分子胶囊作为动态自组装结构，凭借其封闭的空腔和非共价相互作用能力，自上世纪90年代以来就被用来模拟天然酶的结合袋，展现出催化潜力。近期，基于间苯二酚芳烃的超分子胶囊（C47）通过六个间苯二酚[4]芳烃单元和八个水分子在非极性溶剂中自组装形成（图6b），被发现能够催化多种反应。这种胶囊通过质子转移实现双重激活模式，类似某些天然酶的功能，可高效催化呋喃糖基供体的β-选择性O-糖基化反应以及其他糖基化反应（图6c-e）。C47 具有底物适用范围广、选择性高、条件温和且可回收性强的优点，克服了传统催化剂在实现高β-选择性时的挑战。然而，其应用仍存在限制，例如对特定底物活性较低、在水溶液中的稳定性较差以及腔体尺寸对底物的限制。未来，可变腔体尺寸的催化分子笼开发将为更大规模和复杂的糖基化反应提供可能性。同时，配位笼因合成简单、功能性配体整合能力强，成为碳水化合物识别和催化的潜在平台。然而，金属配位笼的毒性、结构不稳定性及其空腔互补性的不精确性限制了其应用前景。对这些结构的持续研究或将推动其在葡萄糖传感和糖基化催化剂中的广泛应用。

图6：非金属配位保持架的结构和应用

总结与展望

过去三十年，糖类人工受体的设计与应用取得了显著进展。受天然凝集素启发，研究者开发了高效分子笼作为糖识别的人工受体。这些分子笼通过精心设计的结合腔和结合位点，展示出对单糖、寡糖、多糖及其衍生物的高选择性和亲和力。共价分子笼（如中性、阴离子和阳离子有机笼）和配位笼（如由金属阳离子、非金属阴离子或中性分子驱动的组件）均显示了糖识别的潜力。然而，这些笼式受体面临制备复杂、水溶性不足、产率低等挑战，而配位笼尽管水溶性更好，但其金属离子可能存在毒性问题，限制了其在生物医学中的应用。

通过优化空腔尺寸、手性结构和结合位点等参数，笼受体的结合能力和选择性得以提升，同时其仿生特性允许在温和条件下催化高选择性糖基化反应。近年来，荧光响应性被融入这些受体，为生物诊断和医学应用提供了可能。此外，基于晶体结构的分子建模增强了对结合机制的理解，有助于设计超高选择性的受体。未来，笼受体有望通过可编程合成解决碳水化合物识别的难题，在糖尿病管理、葡萄糖监测及胰岛素输送等领域发挥变革性作用。这些人工受体的灵活性和适应性为其在更广泛领域的应用提供了巨大潜力，推动其从基础研究向实际应用的进一步发展。

来源：高分子科学前沿

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