ADCS 2025｜张剑教授、王涛教授辩理论据，复发转移性乳腺癌治疗目标：治愈 vs 生活质量？

张剑教授：追求肿瘤患者的治愈，是医患双方的共同愿望。过去，我们对“治愈”的定义比较苛刻，要求彻底清除癌细胞，没有复发风险，也没有肿瘤相关症状。然而，随着对疾病认识的不断深入，我们现在意识到，完全清除每一个癌细胞并不现实，因为人体每天都在发生基因突变。晚期治愈的概念也随之更新，它指的是疾病在较长时间内无害，对患者没有造成临床上显著的不良影响，患者能够长期生存1–3。对于晚期HER2阳性乳腺癌，由于新药的不断涌现，晚期治愈的可能性有所提高。我们认为，可以参考以下几个替代终点来评估晚期治愈：完全缓解(complete response, CR)、无疾病状态（No Evidence of Disease，NED）以及无进展生存（Progression-Free Survival，PFS）曲线达到平台状态（群体角度）1–3。

基于这些标准，乳腺癌的治愈是可以实现的，尤其是在一些特定的亚群中，例如寡转移患者。ABC6指南指出，对于寡转移患者，可以通过多学科诊疗模式达到长期生存或治愈。既往的研究也证实，例如立体定向体部放疗（SBRT）治疗寡转移灶，可以使部分患者实现长期生存，甚至达到无进展生存状态4。由此可见，随着治疗理念的更新和技术的进步，晚期乳腺癌的治愈不再是遥不可及的梦想。
 
王涛教授：追求晚期乳腺癌的治愈，固然是我们的理想，但更重要的是面对现实。正如医界名言所言：“有时去治愈，常常是帮助，总是去安慰”，这说明了晚期肿瘤治疗的困境。目前，世界卫生组织（WHO）对晚期癌症治愈的定义是：患者在停止治疗后，≥10年无疾病状态5。

以HER2阳性晚期乳腺癌为例，尽管抗HER2治疗显著延长了患者的生存期，但即使是在经典的CLEOPATRA研究6中，8年的总生存（Overall Survival，OS）率也只有37%左右，8年的PFS仅为16%。这表明，即使是有效的治疗方案，也难以达到传统意义上的“治愈”。因此，对于晚期乳腺癌患者，我们的治疗目标应该是，在保证患者生活质量的前提下，尽量延长生存期。毕竟，对于患者而言，尤其是晚期患者，生活质量才是最重要的。

张剑教授：过去，晚期乳腺癌的治疗主要目标包括延长生存期和提高生活质量。其中，延长生存期又包括两个层面：一是单次治疗的PFS，二是通过多种治疗手段的综合应用，最终延长患者的OS。随着抗HER2治疗药物的不断发展，尤其是针对HER2阳性患者的治疗手段日益丰富，我们对这一类型乳腺癌的治疗目标也发生了变化。例如，在CLEOPATRA研究7中，化疗联合曲帕双靶的PFS达到了18.7个月，效果显著，8年OS率也达到了37%左右。PHILA研究则尝试使用吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛的治疗方案，2024年SABCS年会上PFS更新结果为22.1个月，约为对照组10.5个月的2倍左右8。这些研究结果都表明，药物可以改变患者的生存状态，使治愈成为可能。

因此，对于HER2阳性晚期乳腺癌，我们的治疗目标正从单纯的有效性转向追求治愈。我们会更加关注“治愈替代终点”，如CR、NED以及PFS曲线达到平台期。最终目标是找到那些可能实现治愈的患者，并选择更容易达到治愈的治疗方案。
 
王涛教授：尽管抗HER2靶向治疗为HER2阳性晚期乳腺癌患者带来了长期生存的获益，但并没有实现完全的治愈。例如，在DB03研究中，真正达到CR的患者比例只有15%左右9，即使这些患者达到了CR，也难以达到WHO定义的维持10年的无病生存。

因此，即使有了许多抗HER2药物，对于晚期乳腺癌患者而言，治疗目标仍然没有改变，依然以“控制疾病、延长总生存，追求生活质量”为治疗目标，让患者“活得更久，活得更好”。对此，我们在临床上需要从“患者视角”出发来制定治疗决策，即不仅要考虑疗效，还要考虑到生活质量、毒性、便利性和成本等各方面因素。

张剑教授：新型ADC药物的涌现，尤其是HER2靶向ADC药物的出现，为HER2阳性患者带来了极大的曙光。DB03研究显示，接受T-DXd治疗的晚期患者PFS达到28.8个月，而2024年更新的PFS2更是达到了40.5个月，中位OS达52.6个月9。这意味着，如果患者在晚期一线治疗时接受CLEOPATRA研究的治疗方案，二线治疗时再接受T-DXd治疗，整体PFS有望长达5年。因此，随着ADC药物的加入，HER2阳性乳腺癌晚期治愈在学界被越来越多提及并获得认可。

此外，T-DXd的DB-01、02、03研究10的汇总分析表明，随着T-DXd治疗线数前移，患者的CR比例可逐渐提升，达到CR的患者PFS和OS呈现出长期获益的趋势。尽管DB09的研究结果尚未出炉，但预期会带来更多积极结果。同时，DB07研究11也显示，T-DXd联合帕妥珠单抗一线治疗的12个月PFS率接近90%，同样呈现出长期获益的趋势。因此，我们可以期待，随着T-DXd继续往前线使用，将进一步提升患者CR比例，从而带来更多治愈的可能。

另外，新型ADC药物如T-DXd凭借其精准靶向机制，减少了对正常细胞的损伤，相较于传统治疗方案，其不良反应相对可控，有望推动晚期乳腺癌不断朝着“治愈”目标前进。同时，T-DXd已经纳入新版医保目录，使晚期患者的治疗费用大幅降低，进一步减轻了患者的经济负担，提升了药物的可及性。总体来看，新型ADC药物合理平衡了“疗效”与“经济”，有望为更多HER2阳性晚期乳腺癌患者带来治愈的希望。
 
王涛教授：ADC药物的出现，确实为乳腺癌治疗带来了新的希望。它们被称为“生物导弹”，可精准地攻击癌细胞，带来了生存获益和不良反应的降低。然而，即使是在ADC时代，我们仍然面临着挑战。以T-DXd为例，DB03研究中，患者的OS已接近5年，但仍然没有达到完全治愈的目标。此外，ADC药物也面临着耐药的问题，一旦出现耐药，如何制定更合理的治疗策略来延长患者生存，是我们目前面临的困境。
 
因此，即使来到了ADC治疗的时代，我们仍然需要付出更多的努力来进一步提高患者的总体生存。ADC药物为晚期乳腺癌患者的生存带来了巨大的获益，但我们还有很长的路要走。