CRL是FDA针对新药/ 生物制 品( NDA、 BLA） 上市许可申请所 采取的监管行动，表示上市申请当前不会获得批准，但也不是拒绝批准，需要采取相应的行动。 据不完全统计，2024年里至少有26款药物（包括补充上市申请）被FDA拒批。

被拒理由大致上可以分为两大类，一类是药物本身有效性和安全性质疑，另一类是 第三方供应商/生产商存在 CMC缺陷 。 尽管相较于安全性和有效性缺陷而言，CMC相关的制造问题可能并非致命，可通过后期的补救止损，但无疑仍是推迟了新药的上市计划。

药物上市申请被拒除了影响产品的商业化进程外，对于严重依赖于某一单品的小型制药公司更可能是致命的，很多公司在收到 CRL消息后都遭遇了重大的打击。

1.Zolbetuximab

1月9日，安斯泰来的Claudin18.2单抗zolbetuximab收到了FDA发出的完整回复函（ CRL) ，暂时拒绝批准上市，作为Claudin18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌的一线治疗方案。

在CRL信函中，FDA指出了zolbetuximab第三方生产工厂存在未解决的缺陷，未对zolbetuximab的临床数据提出任何疑问，也没有要求开展额外的临床试验。安斯泰来表示，这些生产缺陷不会造成任何安全性和有效性数据的隐患，公司正在与FDA和第三方制造商密切合作，以尽快解决该生产缺陷。

不过，zolbetuximab在2024年3月26日在日本获得批准，用于治疗Claudin18.2阳性不可切除晚期或复发胃癌患者。

2.STS101

1月18日，Satsuma Pharmaceuticals的STS101的NDA收到了FDA发出的的CRL，拒绝批准其用于治疗急性偏头痛。

STS101的活性成分是甲磺酸二氢麦角胺——种已经获批使用的偏头痛药物，Satsuma利用其专有设备进行鼻腔给药。

FDA拒绝批准主要是CMC方面的问题,CRL中没有指出STS101有任何安全性问题，也没有要求进行额外的临床试验。

在与FDA召开A类会议后，Satsuma在今年11月9日再次提交了NDA，并获得FDA受理，PDUFA定为2025年4月30日。

3.DPI-386

1月30日，Defender Pharmaceuticals宣布收到了FDA发出的CRL，拒绝批准该公司的DPI-386用于预防晕动病引起的恶心和呕吐，FDA拒绝批准的具体原因没有披露。

DPI-386的活性成分为东莨菪碱， 通过鼻内给药， 东莨菪碱 是 一种抗胆碱药，可抑制唾液腺等腺体分泌，对内脏平滑肌有解痉作用，对中枢有抑制作用。

一项双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验结果显示，与安慰剂组相比，DPI-386组未报告呕吐和未请求抢救药物（主要终点）的患者比例显著更高。Defende目前仍计划在创伤性脑损伤、术后恶心和呕吐等一系列适应症继续评DPI-386的治疗潜力。

4.Cefepime-Taniborbactam

2月23日，Venatorx Pharmaceuticals和Melinta Therapeutics共同宣布，其cefepime-taniborbactam的NDA收到了FDA发布的CRL，拒绝批准其用于复杂性尿路感染。

在CRL中，FDA要求提供额外的CMC以及有关测试方法和生产工艺的相关数据，但没有提出安全性或有效性问题，也没有要求任何新的临床试验来支持批准。

cefepime-taniborbactam是一种抗生素组合疗法，cefepime是一种β-内酰胺抑制剂，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有活性。taniborbactam是一种β-内酰胺酶抑制剂，与β-内酰胺抗生素联合使用时可抑制耐药菌以及扩展抗菌谱。

5.Trogarzo

2月27日，Theratechnologies公司宣布，收到了FDA就其肌肉注射给药Trogarzo补充生物制品许可申请（sBLA）发出的拒绝备案函（RTF）。

FDA在信函中表示，该sBLA不够完整，无法进行实质性审查。RTF还指出，sBLA没有提供足够数据证明Trogarzo肌肉注射给药与静脉注射给药间的药效等效性。

Trogarzo是一种靶向CD4长效附着后HIV-1抑制剂，在2018年获得FDA批准批准，与其他抗逆转录病毒药物联用于多重药物耐药的HIV感染者。

6.Roluperidone

2月27日，Minerva Neurosciences公司宣布收到FDA就Roluperidone用于治疗精神分裂症阴性症状NDA发出的CRL。

在CRL中，FDA要求Minerva至少再提交一项临床试验以支持Roluperidone治疗阴性症状的安全性和有效性，以及还需提供额外的数据来证明Roluperidone与其它抗精神病药物联用的安全性和有效性。

这已是Minerva第二次遭到FDA拒批，在2022年10月，FDA直接对Roluperidone的NDA发出了RTF，拒绝受理该申请，在与FDA举行type A会议后，FDA仍坚持拒绝批准。

Roluperidone是一种5-HT2A受体 和σ2受体拮抗剂，旨在避免直接阻断多巴胺能受体，同时保持对5-羟色胺受体的特定亚型5-HT2A受体以及其他药理学靶点的阻断。

7.GA Depot

3月11日，Viatris和Mapi Pharma两家公司宣布收到FDA就其GA Depot治疗复发型多发性硬化症NDA发出的CRL。

GA Depots是长效版本的Glatiramer Acetate（GA），可将注射频率从一周3次降低至每四周1次。GA是Teva开发的一种MHC-II调节剂，1996年获得FDA批准上市，用于减少多发性硬化症的复发频率。GA为皮下注射给药，GA Depots肌内注射给药。

目前两家公司审查CRL，以更好地确定GA Depot适当的后续步骤。

8.Hetlioz

3月6日，Vanda公司宣布已经收到FDA就其Hetlioz用于失眠适应症的新药补充上市申请（sNDA)的CRL，FDA表示由于标签缺陷，无法以目前的形式获得批准。

Hetlioz是一款褪黑素受体激动剂，2014年获得FDA批准用以治疗非24小时睡眠-觉醒周期障碍，2020年又获FDA批准拓展新适应症—史密斯-马吉利综合征夜间睡眠障碍。

9.Odronextamab

3月25日，再生元宣布其CD20×CD3双抗odronextamab遭到了FDA拒绝加速批准，用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤。

再生元表示，FDA拒绝批准唯一原因是验证性临床试验未启动，与odronextamab的疗效、安全性、临床设计、标签或生产问题无关。

不过在今年8月26日，odronextamab同一适应症成功在欧洲获批，这也是第4款获批上市的CD20/CD3双抗。

10.SPN-830

4月8日，Supernus Pharmaceuticals公司宣布其帕金森药物SPN-830的NDA收到了FDA发出CRL ,原因是FDA不认为SPN-830以目前的形式做好上市的准备。

SPN-830是一种阿朴吗啡注射剂，主要为帕金森病患者运动波动（ON-OFF）提供持续治疗。

SPN-830的监管审批过程十分曲折，至今已三度遭受监管拒绝。第一次被拒是直接收到了RTF，FDA拒绝进行审查，认为其提交的数据不完整，需提交更多数据来支持其审批。

二次被拒是收到CRL ,FDA要求其提供与输液器和药品相关的额外信息和分析，包括但不限于标签、质量和生产、器械性能和风险分析。FDA未要求开展额外的有效性和安全性临床研究。

11.EB-101

4月22日，Abeona Therapeutics公司宣布收到FDA针对其细胞疗法EB-101治疗隐性遗传性营养不良性大疱性表皮松解症（RDEB）发出的CRL，被拒原因是CMC问题，FDA没有指出任何临床疗效或安全性数据相关的缺陷，也没要求任何新的临床试验或临床数据来支持EB-101的批准。

10月29日,Abeona在与FDA举行A类会议后，重新向FDA提交EB-101的BLA并获得了FDA的受理，PDUFA定为2025年4月29日。

Pz-cel是一种自体细胞疗法，通过逆转录病毒载体将COL7A1基因导入患者自身的皮肤细胞，再将其移植回患者体内，使其恢复正常VII型胶原蛋白的表达，最终促进伤口的愈合。

12.卡瑞利珠单抗+阿帕替尼

5月17日，Elevar Therapeutics子公司HLB宣布收到FDA对于其“卡瑞利珠单抗+阿帕替尼”组合疗法用于不可切除或转移性肝细胞癌（HCC）患者一线治疗BLA的CRL。

在CRL中，FDA表示由于部分国家的旅行限制影响了审查过程中的生物学研究监测计划（BIMO）临床检查，因此暂时拒绝该组合疗法的BLA。

卡瑞利珠单抗+阿帕替尼已于2023年获得NMPA批准上市，是全球首个获批的用于治疗晚期HCC的PD-1抑制剂与小分子抗血管生成组合 药物 。

不过，恒瑞在2024年10月已向FDA重新提交NDA并获得了受理，新的PDUFA目标日期设定为2025年3月23日。

13.HER3-DXd

6月26日，第一三共/默沙东宣布收到FDA就其HER3—ADC药物HER3-DXd的BLA发出的CRL，拒绝批准其用于先前接受过2种及以上系统治疗的局部复发性/转移性EGFR突变非小细胞肺癌的三线治疗。

CRL发出主要基于第三方生产设施问题，FDA对HER3-DXd安全性和有效性没有提出任何问题。

HER3-DXd是第一三共研发的首个HER3 ADC。2023年10月19日，默沙东与第一三共就包括HER3-DXd在内的3款Dxd-ADC候选药物达成全球开发和商业化协议，在全球范围内合作开发这3款ADC，交易总额高达220亿美元。

14.ABBV-951

6月25日，艾伯维宣布已经收到FDA关于该公司ABBV-951 NDA的CRL，拒批批准其用于治疗帕金森病患者的运动波动。

被拒是因为第三方制造商出现问题，没有发现任何与ABBV-951相关的安全性、有效性问题。

这是ABBV-951收到第二封CRL，在去年3月时，艾伯维收到了FDA的第一封CRL，当时的问题主要涉及ABBV-951用来给药的泵。

ABBV-951是一种Foscarbidopa/foslevodop前药，已在34多个国家获得批准。

虽然ABBV-951的上市之路有些波折，但是ABBV-95最终于10月17日获得了FDA批准（Vyleva),成为首款也是唯一一款基于Foscarbidopa的通过皮下注射维持24小时持续给药的疗法。

15.Kresladi

6月28日，Rocket Pharmaceuticals公司宣布收到FDA针对其基因疗法Kresladi的BLA发出的CRL，FDA要求提供有限的额外CMC信息以完成审查。

在此之前，由于CMC问题，FDA将PDUFA日期延长了3个月。

Kresladi是一款I型白细胞粘附缺陷-（LAD-I）基因疗法，通过慢病毒对患者的自体造血干细胞进行基因工程化改造，以递送编码β-2整合素CD18的ITGB2基因的功能性拷贝。

16.Icodec

7月10日，诺和诺德宣布每周一次胰岛素Icodec的BLA收到FDA的CRL，FDA要求提供关于Icodec生产工艺以及治疗Ⅰ型糖尿病的相关信息。

在2024年5月召开的FDA内分泌与代谢药物咨询委员会上，Icodec也未能得到专家组成员的支持，专家小组认为 Icodec 现有数据不足以对1型糖尿病的获益/风险做出肯定结论。

目前，Icodec已在欧盟、中国、加拿大、澳大利亚、日本和瑞士已被批准用于治疗1型和2型糖尿病。

针对CRL，诺和诺德表示将与FDA密切合作，但预计在2024年结束之前无法满足这些要求。

17.OX124

7月16日，Orexo公司宣布已收到FDA就OX124的NDA发出的CRL，拒绝批准其用于治疗阿片类药物成瘾。

在CRL中，FDA要求Orexo进行额外的HF研究，并提供与最终商业化产品有关的更多技术数据，CRL没有提出进行额外的临床或非临床研究的要求。

OX124是一种鼻喷给药的高剂量纳洛酮，纳洛酮是一种治疗阿片类药物过量使用药物。 这是OX124二次收到CRL，FDA曾于2023年4月对OX124发出了CRL，理由是其二次包装过程中所使用设备存在技术问题。

针对这次的CRL，Orexo表示将与FDA协商，迅速解决这一问题，以便尽快向FDA重新提交NDA。

18. Botensilimab+Balstilimab

7月18日，Agenus公司宣布，FDA拒绝了该公司CTLA-4+PD-1组合疗法（Botensilimab+Balstilimab）用于复发/难治性微卫星稳定型结直肠癌的加速批准。

FDA指出，其组合疗法在该适应症的响应率并不总是能转化为生存率，希望Agenus能开展一项生存率的Ⅲ期临床试验以证明该组合疗法对该群体患者的获益。

基于此，Agenus已经暂时搁置了该组合疗法的III期临床试验计划。不过，Agenus也表示并没有完全放弃在美国寻求加速审批，公司将继续追踪II期临床数据的同时，并继续努力说服FDA重新考虑以及寻求欧洲监管机构的批准。

19.Linvoseltamab

8月20日，再生元宣布FDA已拒绝批准其BCMA/CD3双抗linvoseltamab用于已经接受过至少三次治疗的复发或难治性（R/R）多发性骨髓瘤（MM）患者的BLA。

在再生元披露的信息中，FDA拒批原因与第三方罐装生产商有关，进行预批准检查时发现该生产商与另一家公司候选产品的一些生产问题。再生元表示，FDA并未对其正在进行的linvoseltamab的验证性临床试验提出任何与安全性、有效性或开展状态有关的问题。

不过该第三方制造商已经通知再生元，这些问题已经得到解决，但需要重新检查。

20.Midomafetamine

8月9日，Lykos Therapeutics宣布FDA拒绝批准其Midomafetamine（MDMA）用于创伤后应激障碍（PTSD）的辅助治疗。

FDA要求Lykos进行额外的Ⅲ期临床试验，以进一步确认MDMA的安全性和有效性。

MDMA是一种人工合成毒品，主要成分是亚甲二氧甲基苯丙胺，如果获得批准将成为美国首个迷幻药辅助疗法。

Lykos并未放弃寻求FDA批准，但是申请上市的工作基本上委托给了外部。

21.Tradipitant

9月19日，Vanda的胃轻瘫药物Tradipitant的新药上市申请遭到FDA拒绝批准。CRL要求进行额外的临床试验。

Vanda认为Tradipitant治疗胃轻瘫已显示出足够的疗效和良好的受益/风险。该公司还请求FDA召开专家顾问委员会审查该药物，但这一请求已被拒绝。目前正在接受该药物治疗的患者已提交公民请愿，敦促FDA重新考虑其立场。

tradipitant是一种神经激肽-1（NK1）受体拮抗剂，最初由礼来开发的，后来在2012年授权给了Vanda。

22.Ocaliva

2024年11月，FDA拒绝将Intercept公司的Ocaliva转化为完全批准，用以治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC）。

Ocaliva一种强力的特异性法尼醇X受体（FXR）激动剂，2016年5月被FDA有条件加速批准，是20年来首个获批治疗PBC的药物。

在FDA正式拒绝完全批准之前，Ocaliva也得到专家组成员的反对意见。

23.Gvorestat

11月27日，Applied Therapeutics宣布收到FDA就其半乳糖血症药 Govorestat 的NDA发出的CRL，目前无法批准Govorestat上市，原因是临床申请缺陷（deficiencies in the clinical application）。

Govorestat是Applied开发的一种具有中枢神经系统渗透性的醛糖还原酶抑制剂（ARI），如果Govorestat获得批准，将成为首个治疗半乳糖血症药物。

不过去年4月govorestat的一项Ⅲ期临床试验ACTON-Galactosemia Kid未达到主要终点，导致FDA对govorestat的批准上市仍存在顾虑，今年3月，FDA还把上审评期延长了三个月。

收到CRL后，该公司表示计划与FDA会面，探讨重新提交NDA或对该决定提出上诉的可能性。

24.Andexxa

12月17日，FDA拒绝将阿斯利康的Andexxa转化为完全批准。

Andexxa是一种用于逆转Xa因子抑制剂抗凝效果的药物，2018年获得FDA加速批准上市，用于治疗阿哌沙班和利伐沙班导致的急性出血并发症。

FDA在CRL中指出，拒批是因为阿斯利康提供的数据揭示了一个重大安全发现：与标准疗法相比，Andexxa治疗导致了血栓相关死亡的发生率翻倍。

对此，阿斯利康表示，Andexxa目前还不会退出美国市场，公司将继续与FDA合作，进一步收集药物安全性和疗效方面的数据以将Andexxa转换为完全批准。

25.Amivantamab

12月16日，强生宣布已收到FDA对其皮下注射版本amivantamab用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的BLA发出了一封CRL。

CRL与制造工厂标准预批准检查的现场结果有关，与产品配方或监管申请中提交的有效性和安全性数据无关，FDA没有要求任何额外的临床研究。目前批准静脉注射版本的RYBREVANT不受影响。

2024年8月，FDA批准了SC amivantamab作为EGFR外显子19缺失或L858R替代突变的NSCLC患者的BLA优先审查。

26.Glepaglutide

12月19日，Zealand Pharma公司宣布已经收到FDA关于长效GLP-2激动剂glepaglutide用于治疗罕见病短肠综合症（SBS）的完整回复函（CRL）。

FDA认为现有的临床证据不足以支持glepaglutide获批，FDA要求该公司进行另一项临床试验，以提供更多glepaglutide的有效性和安全性数据。

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