阿尔茨海默病（AD）是一种年龄依赖性的神经退行性疾病，其特征是认知功能逐渐受损并伴随神经元的丧失。AD的复杂病因结合了多种遗传和环境因素，这些因素在疾病进展过程中会影响广泛的基因网络。过去几十年中，许多研究集中于识别和理解编码基因风险因子在AD发病机制中的因果作用，如APP、PSEN1/2和APOE，它们已成为主要的治疗靶点。然而，调控非编码RNA（ncRNA）对AD病理的贡献越来越受到重视，包括已知的调控广泛基因网络的小分子和长链非编码RNA。在各种ncRNA中，AD患者大脑中微小RNA（miRNA）的失调已被充分证实，被认为通过调控其靶mRNA的翻译和/或稳定性，在AD的发病机制中发挥着重要作用。相对而言，通过复杂机制（与miRNA不同）调控基因表达的长链非编码RNA的病因学景观及其下游基因网络仍然不明确。尤其是结构独特且稳定的环状RNA在疾病中的功能，了解依然有限。环状RNA不仅具有稳定的环状结构，能在脑部长期积累，还可以通过吸附特定miRNA和结合蛋白来调控下游基因网络。被认为对神经退行性疾病的发病机制中的广泛基因网络具有长期影响。近日，埃默里大学人类遗传系姚冰副教授团队和药理学与生物化学系冯越教授团队合作在Genome Medicine上发表了Identification of pathological pathways centered on circRNA dysregulation in association with irreversible progression of Alzheimer’s disease，介绍了一项最新研究，揭示了环状RNA (circRNA) 在AD 不可逆病理进展中的关键角色。该研究结合Poly(A)-tailing/RNase R消化实验和团队先前发表在Genome Biology上的CARP算法【1】，成功地在不同病理、年龄的5xFAD转基因小鼠模型中，对AD病程中circRNA的动态变化进行了系统的分析。该研究证实了circRNA异常在AD快速进展过程中出现，并可能加速AD病理的发生和发展。
研究首先探讨了在5个月和7个月的AD小鼠模型中circRNA的表达的动态变化。并且，由于利用的优越的检测方法（Poly(A)-tailing/RNase R）和算法（CARP），其中CARP具有高准确性、高敏感性、能读取全场circRNA序列，并且检测到低表达量circRNA和circRNA簇【1】。因此，本研究中发现了被忽略的低丰度表达的circRNA可以协同作用，通过加和效应“吸附”特定的miRNA，在AD病理中显著调节miRNA-mRNA轴。进一步分析发现在5xFAD小鼠大脑皮层的病理进展过程中，circRNA亚型发生了失调，这改变了其与miRNA和RNA结合蛋白（RBP）的结合活性以及下游mRNA靶标的功能。接着探讨了circRNA cluster在AD病理进程中的主要作用。最后，研究鉴定出一个与AD进展相关的特异circRNA——在AD早期阶段（5个月龄），circGigyf2尚未显著变化；然而，当小鼠达到7个月龄，即疾病达到不可逆阶段时，circGigyf2水平显著下降。此外，该现象在阿尔茨海默病患者的大脑样本中也得到了验证，并且circGigyf2的水平与患者认知衰退程度呈负相关。还发现circGigyf2的产生受AD相关的RBP调控，为了进一步探讨circGigyf2的作用机制，发现它通过与多种AD相关miRNA和RBP相互作用来调控细胞功能。具体而言，circGigyf2能够“海绵”作用特定的miRNA和RBP，抑制其对下游靶基因的调控。circGigyf2减少后，相关miRNA和RBP被释放，对神经元产生更强的抑制效应，进而导致神经元凋亡和疾病加速进展。研究中，在早期神经元细胞敲低circGigyf2，结果显示改变了circGigyf2-miRNA和circGigyf2-RBP通路，这与在5xFAD小鼠和AD患者中观察到的circGIGYF2下调情况一致。这些机制性研究展示了circGigyf2缺失在AD病理进展中影响其下游基因网络的因果作用。重要的是，circGigyf2缺失所影响的基因富集于与AD病理高度相关的生物通路中，包括神经元死亡。事实上，circGigyf2敲低显著增强了神经元对凋亡刺激的反应，提供了circGigyf2缺失在AD神经退行性病变中因果作用的有力证据（图一）。这是首次显示受AD影响的环状RNA通过整合下游miRNA-mRNA和RBP-mRNA通路异常导致神经元死亡的实例。
埃默里大学人类遗传系姚冰副教授为通讯作者，药理学与生物化学系冯越教授为共同通讯作者，姚冰教授课题组博士后王峰和李仰平为共同第一作者。原文链接：
https://genomemedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13073-024-01404-6
姚冰/Bing Yao，埃默里大学人类遗传学系副教授，实验室主要研究方向：1. 表观遗传修饰在哺乳动物神经发育中发挥的关键作用。2. R-Loop，及它们与DNA修饰在早期脑发育障碍中的相互作用。3. 我们创建了两种新颖的计算算法circMeta 和CARP，主要用于识别并准确量化哺乳动物中circRNA的基因组全景。我们正在研究circRNA的生物发生及其在神经和胶质细胞发育、功能中的下游作用机制。我们还对人类脑部疾病中其他类型的非编码RNA感兴趣。课题组长期招聘相关研究方向博士后，具有生物信息学经验者优先考虑。https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或扫描二维码投递简历制版人：十一
1. Li YP, Wang F, Teng P, Ku L, Chen L, Feng Y, Yao B: Accurate identification of circRNA landscape and complexity reveals their pivotal roles in human oligodendroglia differentiation. Genome Biology 2022, 23.
BioART战略合作伙伴
（*排名不分先后）
转载须知
【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。
