关键信息：
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免疫球蛋白轻链（AL）淀粉样变是一种罕见疾病，当浆细胞疾病产生单克隆轻链时会发生这种疾病，这些轻链发生错误折叠并以原纤维形式沉积在器官或组织中。
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其体征和症状、治疗方法以及预后差异很大，并取决于单个患者独特轻链的性质。
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心脏受累的严重程度是生存最重要的决定因素之一。
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AL淀粉样变的治疗手段正在迅速增加，为患者提供了充满希望的前景。
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总体生存率已经有了显著提高，但仍然存在许多未被满足的需求。
N Engl J Med 2024;390:2295-307
系统性免疫球蛋白轻链（AL）淀粉样变患者的治疗已经历了变革性的改变，在过去四十年里促使患者的治疗结果取得了显著且稳步的进展。通过实施针对潜在浆细胞恶液质的治疗（治疗大多借鉴自骨髓瘤的治疗）已经取得了实质性进展。过去十年出现了显著的进步，这给AL淀粉样变患者带来了希望。本综述重点关注我们对淀粉样原纤维形成的发病机制和临床特征、风险分层和治疗进展的最新认识，并阐述AL淀粉样变中尚未满足的需求。
淀粉样变包含一组由可溶性前体蛋白错误折叠引发的疾病。这种错误折叠导致寡聚体、聚集体和以折叠的β - 片层为特征的淀粉样原纤维形成，它们沉积在各种器官和组织的细胞外。其结果是进行性器官功能障碍、器官衰竭并最终死亡。器官功能障碍是由于淀粉样沉积物导致的结构破坏、蛋白质聚集体或寡聚体的直接细胞毒性作用，或者两者兼而有之。到目前为止，总共已经确定了42种可形成细胞外淀粉样原纤维的可溶性前体淀粉样蛋白。淀粉样变分为全身性或局限性，并且根据淀粉样沉积物的部位和前体蛋白产生的部位进一步分类。全身性淀粉样变可以是遗传性的或获得性的。两种最常见的形式——
AL淀粉样变和野生型转甲状腺素蛋白（ATTRwt）淀粉样变
（获得性）。尽管这两种全身性淀粉样变形式都很常见，但ATTRwt淀粉样变更为普遍。
AL淀粉样变与克隆性浆细胞恶液质有关
，由产生淀粉样变的免疫球蛋白轻链异常或过量产生所致，这些轻链聚集成寡聚体和淀粉样原纤维，从而导致器官功能障碍。ATTRwt淀粉样变主要影响70岁以上男性，由正常转甲状腺素蛋白（TTR）聚集引起，主要导致心肌病。全身性遗传性或家族性淀粉样变也可由常染色体显性遗传的基因突变引起。编码TTR（一种甲状腺素和视黄醇结合蛋白的转运蛋白）的基因中有120多个点突变可导致全身性淀粉样变，这种淀粉样变主要影响外周和自主神经系统以及心脏。
发病机制
系统性淀粉样变的一个特异病征是正常可溶性前体蛋白的异常折叠（图1）。在AL淀粉样变中，这种异常折叠是蛋白水解事件或者使免疫球蛋白轻链在热力学和动力学上不稳定的氨基酸序列所导致的结果，从而引起自我聚集。这些聚集体与糖胺聚糖和血清淀粉样P蛋白相互作用，促进原纤维形成并稳定组织中的淀粉样沉积物，破坏组织结构，最终导致器官功能障碍。来自秀丽隐杆线虫和斑马鱼模型的新证据表明，产生淀粉样变的前体聚集体也具有直接的细胞毒性作用，从而导致器官功能障碍。蛋白质稳态是一种细胞机制，通常确保蛋白质正确折叠和发挥功能。然而，基因突变、衰老导致的蛋白质稳态受损或其他因素可能促使蛋白质错误折叠和聚集。蛋白质聚集体形成淀粉样原纤维，其特征为非平行的交叉β纤维结构。利用电子显微镜测定，淀粉样原纤维的直径为8.0 - 10.0纳米。
图1 AL淀粉样变的发病机制
在免疫球蛋白轻链（AL）淀粉样变中，原纤维形成起始于骨髓中的一个小B细胞克隆，该克隆产生热力学和动力学不稳定的免疫球蛋白轻链，这些轻链与组织微环境相互作用，导致聚集和寡聚体形成。寡聚体和错误折叠的蛋白质在靶器官中具有毒性作用，并通过与血清淀粉样P成分（SAP）和糖胺聚糖（GAGs）相互作用形成高度有序的、交叉β - 折叠的淀粉样原纤维。淀粉样沉积物在重要器官中的累积可引起质量效应并破坏组织结构。可溶性前体蛋白和寡聚体的蛋白毒性作用也可导致器官功能障碍。具有心脏毒性作用的致淀粉样变轻链触发p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的激活，导致活性氧（ROS）水平升高，并且也有助于促B型利钠肽（proBNP）的转录。
AL淀粉样变通常与浆细胞疾病有关，在75% - 80%的病例中，该疾病负责产生λ免疫球蛋白轻链，在其余20% - 25%的病例中产生κ轻链。由免疫球蛋白重链导致的AH淀粉样变，以及由免疫球蛋白重链和轻链导致的AH/AL淀粉样变则要少见得多。染色体易位t(11;14)使免疫球蛋白重链基因座（IgH）和癌基因细胞周期蛋白D1结合在一起，这是AL淀粉样变的特征，大约50%的病例会发生这种情况；而在骨髓瘤中常见的超二倍体，在大约10%的AL淀粉样变病例中被观察到。编码轻链可变区的IGLV基因组中的体细胞突变会降低蛋白质稳定性，这有利于淀粉样原纤维的形成。
风险因素
AL淀粉样变的风险因素仍不清楚，但既往存在的单克隆丙种球蛋白病和骨髓瘤很常见。在意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）患者中，相对风险为8.8，在一项涉及1384名MGUS患者的研究中观察到AL淀粉样变的发生率为1%。在多达10% - 15%的骨髓瘤患者中诊断出AL淀粉样变，并且38%的骨髓瘤患者在皮下脂肪抽吸物、骨髓活检标本或两者中都有刚果红阳性沉积物。在所有患者中，单克隆血清游离轻链水平的升高比AL淀粉样变的发展早4年以上。接触橙剂（一种在越南战争中使用的除草剂）可能与AL淀粉样变有关，尽管证据有限。单克隆κ轻链的N-糖基化可以作为MGUS患者早期诊断AL淀粉样变的预测因素。
流行病学
关于AL淀粉样变的流行病学数据有限，主要是因为缺乏全面的人群数据库。这种疾病的患病率往往随着年龄的增长而增加。在明尼苏达州的奥姆斯特德县项目中，1950年至1989年间AL淀粉样变的总体发病率为每百万人年8.9例，1970年至1989年间为每百万人年10.5例，1990年至2015年间为每百万人年12.0例。据报道，在38个国家中计算出的粗发病率为
每百万人年10.4例
。截至2018年，在过去20年中，全球已诊断出约74000例AL淀粉样变病例。估计发病率为每百万人口10例，估计20年患病率为每百万人口51例。一项基于美国医疗保健理赔数据库的真实世界研究显示，AL淀粉样变的患病率显著增加，从2007年的每百万人口15.5例增加到2015年的每百万人口40.5例，而发病率保持稳定，在每百万人年9.7至14.0例之间。
临床表现
在大多数病例中，AL淀粉样变是一种具有多种临床综合征的快速进展性疾病（图2）。常见的非特异性症状包括疲劳和体重减轻；然而，器官特异性症状往往促使疾病得到诊断。由于临床医生对其认识不足，常出现诊断延误。
AL淀粉样变中肾脏常受累（60% - 70%的患者）
；肾脏受累的典型表现为肾病范围的蛋白尿、低白蛋白血症、继发性高脂血症和水肿。在某些情况下，由于间质或血管淀粉样沉积，即使无蛋白尿也会发生肾衰竭。
图2 AL淀粉样变的临床表现
心脏、肾脏、肝脏、胃肠道（GI）、外周和自主神经系统以及软组织是常受影响的重要器官。AL淀粉样变特有的临床表现为自发性眶周瘀斑（熊猫眼）、下颌下腺肿大、巨舌症和获得性X因子缺乏症。与重要器官受累相关的临床症状和体征可能模糊且无特异性。
心脏也经常受累（70% - 80%的患者），心脏受累是主要的死亡原因。早期体征包括心电图低电压、超声心动图显示的向心性心室肥厚以及舒张功能障碍。即使在窦性心律时也会出现心房收缩功能不良，患有心脏AL淀粉样变的患者有发生心房血栓和血栓栓塞并发症的风险。血清心肌肌钙蛋白、N - 末端B型利钠肽原（NT - proBNP）或两者水平升高较为常见。缓慢性心律失常通常出现在终末期心脏失代偿之前。
神经系统症状包括小纤维神经病变和自主神经功能障碍，表现为胃肠动力紊乱、早饱、眼干和口干、直立性低血压以及神经源性膀胱。大约10% - 20%的患者可见巨舌症。肝脏受累会导致胆汁淤积和肝肿大。在肝脏受累的患者中，高胆红素血症可作为终末期事件发生。脾脏受累表现为功能性脾功能减退而非脾肿大。由于淀粉样沉积物或凝血因子X缺乏，可能会出现“易瘀伤”的情况。皮肤瘀斑、指甲营养不良、脱发和淀粉样关节病也可能发生。如果存在一种多系统疾病，这种疾病不能用常见疾病解释，或者伴有任何这些临床综合征的全身疲劳症状，就应促使进行淀粉样变检测。
在AL淀粉样变中，控制器官选择性的精确机制仍不清楚。轻链可变区基因的某些特征会增加特定器官受累的风险。例如，种系基因IGLV6 - 57在有肾脏表现的患者中更为常见，而IGLV1 - 44与较高的心脏受累风险相关。大多数全身性AL淀粉样变病例归因于λ轻链，但IGKV1 - 33种系突变的κ轻链以肝脏为靶器官。
诊断
与AL淀粉样变相关的非特异性症状常常导致诊断延误。在有不明原因蛋白尿、限制型心肌病、伴有自主神经功能特征的周围神经病、双侧腕管综合征，或无影像学异常的肝肿大患者，以及任何患有单克隆丙种球蛋白病或多发性骨髓瘤且有非典型表现（如巨舌症或熊猫眼）的患者中，考虑AL淀粉样变至关重要。高度的怀疑意识对避免诊断延误必不可少。
AL淀粉样变的诊断需要组织（靶器官或替代组织）中有淀粉样沉积物的证据以及浆细胞恶液质的证据。组织中的淀粉样沉积物经刚果红染料染色并用偏光显微镜观察时显示绿色双折射。腹部脂肪细针抽吸是一种简单的操作，在大约70% - 75%的AL淀粉样变患者中可发现淀粉样沉积物阳性。其他可进行相对无创活检操作的组织有小唾液腺、牙龈、直肠和皮肤。然而，如果临床怀疑指数很高且腹部脂肪垫抽吸刚果红染色为阴性，则可能需要对受累器官进行活检以确立淀粉样变的诊断。对腹部脂肪和骨髓活检标本进行检查可确诊85%的AL淀粉样变患者。
在通过替代器官或靶器官活检确立了淀粉样变的组织学诊断后，要确诊AL淀粉样变需要根据血清或尿液免疫固定电泳确定单克隆蛋白的存在、免疫球蛋白游离轻链测定、骨髓活检标本中存在λ或κ限制性浆细胞，或三者皆有来证明浆细胞恶液质。应在血清和尿液标本上进行免疫固定电泳，因为在AL淀粉样变中，与多发性骨髓瘤不同，单克隆成分的浓度往往过低，无法通过蛋白电泳检测到。
即使在血清或尿液中发现了单克隆免疫球蛋白轻链，骨髓穿刺和活检也是必需的，以评估浆细胞负荷并排除多发性骨髓瘤以及其他可能与AL淀粉样变相关的不常见疾病，包括B细胞淋巴增殖性疾病，如慢性淋巴细胞白血病、惰性淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症。如果在活检标本中检测到淀粉样沉积物，准确识别前体蛋白对指导治疗至关重要。
在经验丰富的实验室中，可使用免疫组织化学研究以及免疫金电子显微镜来进行这种识别。免疫组织化学研究的准确性不仅取决于实验室专业知识，还取决于用于报告的广泛抗体组合。这不是准确进行淀粉样原纤维分型的首选方法，尽管肾活检标本的免疫荧光染色对于确立淀粉样变的组织学诊断可能有足够的准确性。然而，现在基于质谱分析的含淀粉样组织分析被认为是最佳方法，据报道其灵敏度为88%，特异性为96%。虽然尚未广泛应用，但一些参考实验室会进行质谱分析以明确确认蛋白质亚基。区分AL淀粉样变和V122I ATTR变异型淀粉样变尤为重要，特别是在黑人患者中，因为这种变异型的患病率较高且临床表现可能与AL淀粉样变相似。这两种情况都可能涉及单克隆丙种球蛋白病，因此准确的诊断和管理对恰当的治疗至关重要。
心脏成像在AL淀粉样变患者的全面心脏评估中是一个关键组成部分。超声心动图——特别是应变成像和多普勒技术——有助于识别心脏淀粉样变的早期迹象，如限制性心室充盈模式。心脏磁共振成像为心肌厚度、延迟钆增强和用于细胞外容积的T1加权成像提供有价值的信息。使用放射性示踪剂（如18F - 氟贝他匹）的正电子发射断层扫描可靶向淀粉样沉积物，特别是心肌中的沉积物。相比之下，骨闪烁扫描可用于诊断ATTR心脏淀粉样变。综合运用这些先进的成像技术有助于更细致地了解AL淀粉样变中的心脏受累情况。
分期系统与风险分层
全身性AL淀粉样变患者的生存期取决于诊断时心脏功能障碍的严重程度。在疾病临床病程晚期（此时心脏损害往往较为严重）才得到诊断的患者中位生存期为3 - 6个月，而无心脏受累的患者可存活多年。目前用于风险分层和预后判断的分期系统使用浆细胞恶液质以及心脏和肾脏受累的生物标志物（表1）。
表1 Staging Systems for AL Amyloidosis
梅奥诊所2004分期系统基于NT - proBNP和心肌肌钙蛋白的水平，欧洲研究者对其进行了修改以识别和分类极高风险的患者，即NT - proBNP水平超过8500皮克/毫升的患者。这个心脏分期系统是最广泛用于预测早期死亡的系统。2012年该系统进行了修改，纳入了克隆负荷，以受累和未受累的循环游离轻链之差（dFLC，截断值为180毫克/升）进行评估，dFLC是生存的预测因子。梅奥诊所2012分期系统比2004分期系统更准确地预测晚期生存，而经过欧洲修改的梅奥诊所2004分期系统比2012系统更准确地预测早期死亡。在当前AL淀粉样变患者针对浆细胞克隆的有效治疗时代，在这些分期系统中dFLC的预后价值似乎降低了。波士顿大学的研究者引入了一个结合了BNP和肌钙蛋白I的分期系统，该系统也可预测生存。AL淀粉样变患者中dFLC水平非常低（<50毫克/升）的患者无论处于哪个心脏分期，其预后都比dFLC水平较高的患者好得多。还开发了一个肾脏分期系统，该系统使用24小时尿蛋白排泄的生物标志物和估算的肾小球滤过率来预测2年内进展为透析的风险和年度风险。其他生物标志物，如血管性血友病因子、d - 二聚体和生长分化因子15已被证明可预测结果和生存，但尚未纳入分期系统。
管理
在AL淀粉样变患者中观察到生存率有显著提高。一项跨度40年的纵向自然史研究显示，随着时间推移，生存率持续改善，5年总生存率从20世纪80年代中期的15%提高到21世纪10年代中期的48%。AL淀粉样变的治疗通常涉及多学科方法，并且应该由在治疗这种罕见疾病方面有经验的医疗团队提供治疗，因为治疗方法会根据器官受累的范围和严重程度而有所不同。治疗的三个原则为：快速且持续地减少致病性的致淀粉样变单克隆蛋白产生；基于器官受累情况、预期毒性作用和疾病程度进行个体化治疗；提供器官特异性的支持性护理，以最小化治疗相关并发症、降低死亡风险并最大程度提高生活质量。
支持性治疗
支持性治疗需要专家之间的协作（表2），旨在缓解症状并保护器官功能。淀粉样变心肌病的治疗包括限制钠盐摄入、谨慎使用利尿剂，可能使用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂来减轻后负荷。除某些心房颤动病例外，地高辛通常没有益处。由于存在出血风险，抗凝治疗需要谨慎。通常应避免使用钙通道阻滞剂。反复晕厥可能需要安装起搏器，而在某些情况下，室性心律失常可使用胺碘酮或植入式除颤器进行治疗。
表2 Supportive Therapies in Patients with AL Amyloidosis.
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直立性低血压可通过多种措施来处理。由于存在液体潴留的问题，氟氢可的松通常不是一个好的选择。淀粉样变相关性肾病的支持性治疗包括限盐、使用利尿剂和管理高脂血症。如果没有低血压禁忌证，血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂可能有助于改善蛋白尿。血液透析和腹膜透析是终末期肾病的治疗选择。钠 - 葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂在肾脏和心脏受累方面的作用正在探索之中。腹泻对于自主神经系统受累的患者来说是一个严重的问题，可以使用某些药物进行治疗。对于营养不良的患者，充足的口服或静脉营养供给是至关重要的。神经性疼痛可以用加巴喷丁、度洛西汀或普瑞巴林来治疗。非肾毒性止痛剂可作为辅助治疗使用。出血并发症很常见，可能需要各种干预措施，包括针对获得性X因子缺乏症进行脾切除术以及补充凝血因子。对于有出血倾向或胃肠道受累且存在慢性失血的患者，应监测其缺铁情况并通过输注铁剂来纠正。
治疗反应评估
AL淀粉样变患者血液学和器官反应的标准是统一且规范化的（表3）。一个国际小组建立并验证了血液学和器官反应标准。先前为二元性的器官反应标准已经进行了分级，并且能够预测生存和长期临床结果。已经有人提出对血液学反应标准进行细化，其中受累游离轻链（iFLC）值低于20毫克/升以及差值游离轻链（dFLC）值低于10毫克/升预示着更长的生存期。新出现的数据表明可测量残留疾病的重要性，尽管有高质量的血液学反应，但这种残留疾病可能是导致器官功能残留障碍的原因。早期和深度的血液学反应已被发现可显著延长生存期，因此在治疗期间应每月测量血液学反应。器官功能改善可能在治疗后6 - 12个月才明显，不过也可能出现延迟反应，即在治疗后长达24个月才出现反应。针对浆细胞恶液质开始治疗到出现最佳器官反应的时间可能有所不同：心脏反应为24个月，肾脏反应为29个月，肝脏反应为35个月。
表3 Hematologic and Organ Response Criteria
新诊断AL淀粉样变的治疗
自20世纪90年代中期以来，大剂量静脉注射美法仑和自体外周血干细胞移植（SCT）已被用于部分AL淀粉样变患者的治疗。众多关于SCT的单中心和多中心研究已表明其在AL淀粉样变治疗中的有效性。SCT使40%的患者达到血液学完全缓解，完全缓解的中位持续时间为12.3年。中位随访8年时，无事件生存期和总生存期的中位数分别延长至3.3年和7.6年。达到血液学完全缓解的患者中位总生存期为15年，其中30%的患者生存期超过20年。然而，由于身体状况差、器官功能严重障碍和多器官疾病等因素，新诊断为AL淀粉样变的患者中只有10% - 20%适合进行SCT。不断扩大的治疗格局也是SCT作用受限的另一个原因。由六个国家代表合作成立的国际淀粉样变学会工作组已发布了AL淀粉样变中SCT的指南。这些指南涵盖了入选标准、诱导治疗的适应症、干细胞动员和采集、基于风险调整的美法仑剂量以及SCT后的支持性护理。不适合SCT的患者（约80%）接受环磷酰胺、硼替佐米和地塞米松（CyBorD）联合达雷妥尤单抗的治疗，根据ANDROMEDA试验（一项评估达雷妥尤单抗联合CyBorD相较于单独使用CyBorD在新诊断全身性AL淀粉样变中的有效性和安全性的研究），这是首选的一线治疗方案。当达雷妥尤单抗获取受限的时候，可单独使用CyBorD或者硼替佐米 - 美法仑 - 地塞米松。达雷妥尤单抗 - CyBorD可产生高比例的血液学反应，78%的患者在治疗18个月后达到非常好的部分缓解或更好的缓解，约50% - 55%的患者有器官反应。在选择治疗方案时应考虑某些患者特征。例如，硼替佐米、美法仑和地塞米松联合治疗可以克服1q21扩增（口服美法仑且可能使用达雷妥尤单抗时预后较差）和t(11;14)（使用硼替佐米时预后较差）的影响。高危疾病患者约占所有AL淀粉样变患者的20%，由于晚期心脏疾病（IIIb期）或严重心力衰竭（纽约心脏协会III级或IV级），他们是治疗的一大挑战。
