The Economist丨自动化—生物工业革命

"Their use of massive amounts of synthesised DNA is producing a new way of doing biology on an industrial scale."

1 再造生命与生物学自动化

Z ach Serber 博士曾在生物技术公司 Amyris 工作，当时的他还寻求在广阔的生物燃料市场有所作为。然而，在目睹了蓬勃发展的代谢工程技术未能达到产业预期之后， Serber 博士决定和几位联合创始人一起创建一家新公司——位于加州爱莫利维尔的 Zymergen，并将它带向一个新方向。Zymergen 为其他生物技术公司提供合成生物学相关的技术服务，这也是许多行业领先者采用的模式，而其中的核心是实验的自动化。

Zymergen 实验室中用于微生物改造的自动化设备。 (Credit: Albert Law / www.porkbellystudio.com)

生物技术这门生意之大早已超过许多人想象。据投资公司 Bioeconomy Capital 的总经理 Rob Carlson 统计，2017 年来自基因编辑生物所创造的收益大概占到了全美国 GDP 的 2%。这些收益的来源主要分布在三个行业，比较为公众所熟知的制药和农业分别贡献了 1370 亿美元和 1040 亿美元。而第三个行业生物技术工业 (Industrial Biotechnology) 在公众面前较为低调却获利不菲，其产值已超过 1470 亿美元。事实上人们日常所用的多种化学品，例如塑料、食品添加剂、香料和生物燃料，都是由微生物在大型的发酵罐大规模生产出来的。

生物技术市场有多大，其产业需要创新性服务的需求就有多急切。测试一种新药或者基因编辑农作物的过程漫长而昂贵，哪怕是在工业生产中的酵母替换为升级版本也需要一周的时间。工业界的客户很清楚自己的需求，而合成生物学技术能帮助他们。位于伦敦的合成生物学软件公司 Synthace 的老板 Tim Fell 称，他们曾在在一个项目中只用了四周时间就为客户完成了细菌菌种的改良设计，使细菌生产某物质（需要保密）的速度提高了200倍。

据 Serber 博士介绍，Zymergen 约有 75% 的业务是帮助客户为工业目的重新设计他们使用的微生物，目标包括增加产量，降低成本或两者兼而有之。Zymergen 以机器学习为核心，计算分析出要在微生物基因组的做出改动的位点，使微生物能在不同的温度、营养条件下增加产品的产量。在紧接着的大量观察性研究 (empirical research) 中，Zymergen 对这些功能不同的 DNA 序列做出多种改动，其中大部分是调控基因表达的序列。Serber 博士介绍，这些调整能够帮助客户在他们动辄十万吨级产能的基础上获得更高的利润。

总部位于西雅图内湾区的 Arzeda 采用与 Zymergen 类似的商业模式。但与 Zymergen 专注于以观察性研究提高生产力的方式不同，Arzeda 的研究团队和机器学习系统试图从原理上理解蛋白质的折叠过程，以及蛋白结构与功能的关系，从而提升蛋白质的工作能力或者赋予蛋白质新的功能。Arzeda 想要将自己打造成一家“蛋白质设计公司”。

Arzeda 公司 (Credit: GeekWire Photo / James Thorne)

位于波士顿初创公司 Ginkgo 诞生于 iGEM 大赛。它的业务不仅包含了基于机器学习的基因组设计或蛋白质设计，同时还包括对微生物进行系统重造和重建。因此 Ginkgo 也称自己是“有机体公司”。

2 创新的生产方式

Zymergen，Arzeda 和 Ginkgo 的商业技术细节可能不同，但将它们放在一起不难发现，三家企业目前都采用了“企业对企业” (business-to-business) 的商业模式作为踏板。 这一举措不仅能帮助它们磨练技术，为机器学习程序提供学习样本，还能为自己未来产品的研发带来现金流。 郁金香提取物可以大大提高有机玻璃的质量，Arzeda 的蛋白质开发业务意味着这些提取物可以不再需要从天然的郁金香植物中收获。 Ginkgo 也正在和几家客户合作，在特定的领域开展业务。 例如 2018 年他们与拜耳公司合作，研发能够在植物根系中生长的功能微生物。 此外 Ginkgo 也在开展分解大麻的工作，他们刚刚宣布对第三种可以代替肉食的植物蛋白产品的开发取得成功。 Zymergen 正在打造能用于电子工程的生物材料。

Ginkgo 与 Bayer 于 2017 年成立了合资公司 Joyn Bio，合作开发能够为玉米等作物固氮的微生物。 (Credit: gene-glover.com/joyn-bio)

这三家公司极其热衷于高通量实验。这种通过大量合成 DNA 进行系统性实验的方式正在成为工业级生物研究的新趋势。

Ginkgo 的总裁 Jason Kelly 曾在麻省理工 Drew Endy 教授的研究组工作了五年，期间他一共订购了超过 5 万碱基对的商业合成 DNA ——这在当时可是个不菲的数额。 而现在，Ginkgo 每天订购合成 DNA 量就是这个数额的 5 万倍，这些 DNA 被用于修改上千种微生物的基因组。 2017 年，Ginkgo 收购了DNA合成公司 Gen9，将其全部产能用于公司内部需求。 但这还不能满足 Ginkgo 的胃口，他们与世界上最大的 DNA 合成公司 Twist Bioscience 签订了合同，后者在未来几年将要为 Ginkgo 提供数十亿碱基的合成DNA。

虽然不比 Ginkgo 如此巨大的消耗，但 Arzeda 的老板 Alexandre Zanghellini 介绍说，Arzeda 每周也要订购超过 10,000 条 DNA 序列。 这些 DNA 随后被导入到特定的微生物中用于修改蛋白质编码序列，之后的测试实验将检验计算机程序对序列变化与蛋白质功能之间的预测能力。

如此大量的 DNA 合成意味着实验的设计和管理都需要由计算机执行。 Ginkgo 用了数年时间来开发监督实验以及执行实验的机器人的计算机程序。 据 Kelly 博士介绍，过去十年，使用自动化平台进行工作与人工实验相比仍稍显缓慢。 在一两年前，Ginkgo 的自动化平台达到了能媲美专业研究人员的工作效率。 现在，这一效率又提升了十倍，并且还在不断增长。

Ginkgo 大量运用自行开发的软件进行 DNA 构建和数据分析。 (Credit: ginkgobioworks.com)

自动化不仅增加了同时进行的研究通量，还提升了研究的复杂度。现在许多生物实验是在 96 孔板中完成的，实验过程也很简单：把 A 加入一组反应孔内，把 B 加入一个组反应孔内，如此往复。计算机可以针对研究构想设计出更加复杂的实验策略，执行更广条件范围的摸索和更大工作量的测试实验。对于机器人而言，哪怕最复杂最繁琐的实验操作也依旧是轻松的。Synthace 首席科学官 Markus Gershater 表示，对实验设计而言，程序软件和设计自动化，是与实验速度和吞吐量的提升同等重要。