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势不可挡的Checkpoint inhibitor：抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1系列药物，其神奇的疗效目前已经广为人知，国内外的各家药企早已经开始在多个瘤种中广泛开展临床研究，在黑色素瘤和肺癌中，免疫治疗更是取得了令人振奋的结果，已经成为一线治疗选择，其他实体肿瘤，如：淋巴瘤、胃，肠癌，肝癌，胰腺癌等瘤种也已经，或即将开展相关的临床研究，一片如火如荼的景象。
在临床研究中，药物相关不良反应的管理，被临床医生和各研发机构视为重中之重，其关注程度甚至超过了疗效本身。在机理上，免疫检查点抑制剂是针对宿主的治疗，与已有的化疗、靶向治疗、抗血管生成治疗等方式有着根本的不同。说白了，先前的治疗是在讨论如何直接消灭敌人，而现在的思路则是如何释放机体被抑制的免疫力，提高宿主自身的防御力。
抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1因其机理不同，分别作用于T细胞活化和杀伤肿瘤的不同阶段，打个比方来说，抗CTLA-4的作用是“动员预备役部队”，增加现役部队的数量；而抗PD-1/PD-L1则旨在增强现役部队的战斗力，增加肿瘤杀伤力度。两者作用的部位都在外周，抗CTLA-4主要作用在“兵营”---淋巴结，而后者则在“主战场”---肿瘤微环境中发挥作用。因此，两者引发的不良反应程度和类型也有差别。
相比较而言，抗CTLA-4的不良反应发生率更高，涉及器官和系统更多，不良反应持续时间也更长。以ipilimumab为例，在3mg/kg体重的剂量下，大约60-85%的病人会发生不良反应，其中发生3-4级不良反应的患者占10-27%，在其第一个III期研究中，2.1%的病人因药物发生死亡。大部分不良反应发生在初次用药后的8-12周，最早发生的是皮肤反应。
对于抗PD-1/L1，最常见的不良反应是疲乏，发生率在两类药物中有微小差别，抗PD-1为16-37%，抗PD-L1为12-24%，前者略高，其中仅有很小的一部分的原因与甲状腺功能减退有关，目前两类药物造成疲乏和发生率差别的具体原因尚不清楚。无论是抗PD-1还是抗PD-L1，3-4级不良反应发生率都要低于抗CTLA-4，nivolumab治疗肺癌的CHECKMATE17&57的研究数据显示，3-4级不良反应发生率为10-19%左右；pembrolizumab治疗黑色素瘤的KEYNOTE-002研究中，3-4不良反应发生率为14%，在肺癌的KEYNOTE-010研究中数据相仿，对于2mg/kg和10mg/kg组分别为13%和16%。在Pembrolizumab获批一线治疗的扛鼎之作---KEYNOTE-024研究中，实验组为200mg定量，3周给药，3-4级不良反应发生率较前升高为26.6%，对照化疗组为73.4%，仍在可接受范围内。
当anti-CTLA-4和anti-PD-1/L1联合应用时，严重不良反应的发生率会大幅提升，可达55%，而全部不良反应发生率为95%，可以说到了让人望而却步的地步。不仅如此，不良反应除了在药物联合应用的早期发生，当停止用药后，很多系统的不良反应仍会持续，不同系统不良反应的持续时间可见下图：
可见，皮肤、胃肠道及肝脏毒性都可以持续很长时间，尤其是在联合用药组。因此，免疫联合治疗目前仅仅在转移性黑色素瘤的治疗上获批，人们对于联合用药的安全性尚存很大顾虑。总体上看，irAE发生的时间一般都在用药后的数周到3个月内，但已有的经验显示首次不良反应发生时间最晚可能在停药后1年左右。另外，目前一些意见倾向于对于涉及器官（肝、肾、肺等）发生3-4级的不良反应需要依据组织活检进行确诊，而相关的组织活检诊断标准上还远未成形，包括取材的时机、部位、多少在内的流程，不同中心差别很大，因此，当临床一线需要参考病理医生的意见做出诊断时，提前告知病理医生是非常必要的。
另外，在开始治疗之前，对于病人的选择以及病人基线状态的评估，也是极其重要的，这在很大程度上关系到病人治疗的转归。举例来说，有文献表明，既往曾有自身免疫性疾病或正在接受治疗的患者，接受免疫检查点抑制剂治疗后，原有疾病加重的风险会显著增加；既往接受anti-CTLA4治疗出现不良反应的患者，再次接受anti-PD-1/L1治疗，发生不良反应的风险也会升高，vise versa，研究显示，3-4级不良反应发生率超过20%。
