当下免疫治疗时代疾病进展后的治疗选择

免疫疗法代表了肿瘤治疗范式的转变。免疫疗法的目标是克服由肿瘤及其微环境引起的免疫抑制，从而允许免疫系统靶向并杀死癌细胞。大约十年前，第一个免疫检查点抑制剂ipilimumab被批准使用，免疫疗法时代就开始了。这种治疗方法与不同类型的反应相关，包括假进展(即，通过放射学证实肿瘤负担增加，但不伴有临床恶化表现)和超进展(即，由于免疫治疗而导致疾病快速进展)。

近期发表在Lancet Oncol（IF,33.8）上的一篇综述 ¹ 重点介绍免疫治疗进展的患者的治疗方法。回顾了与免疫治疗相关的不同类型的临床反应，并描述了针对这一人群的治疗选择。

背景介绍

免疫疗法的目标不是针对肿瘤本身，而是克服由肿瘤及其微环境引起的免疫抑制，从而允许免疫系统瞄准并杀死癌细胞。免疫疗法时代始于2011年，当时FDA批准了首个免疫检查点抑制剂ipilimumab，这是一种靶向CTLA-4的单克隆抗体 ² ，随后又批准了另外两种靶向PD-1的免疫检查点抑制剂(pembrolizumab和nivolumab). 这三种抑制剂最初都被批准用于不可切除或转移性黑色素瘤。其他免疫检查点抑制剂随后被批准用于多种癌症，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃癌、头颈部鳞状细胞癌和肾细胞癌。因此，免疫治疗在肿瘤临床中的应用越来越广泛。

免疫治疗与独特的反应类型相关，如假性进展、超进展、长时间的反应，以及停药后持续的疾病消退。这些反应模式不同于在化疗中观察到的典型反应，并不完全符合实体瘤反应评价标准(RECIST)的评价工具，并且与临床治疗决策相关。在这篇综述中，评估了与免疫治疗相关的不同类型的反应，并描述了表现出这种反应的患者的相关治疗方案。

观察免疫治疗的反应事件

研究和实践表明，免疫检查点抑制剂反应可能会延迟，临床或放射证据一般在治疗开始后3个月内出现，而且反应可能是非典型的(比如，假性进展、分离性反应或超进展)。此外，不良事件可能被误诊为疾病进展（例如，肺泡内纤维炎性结节和结节病肉芽肿等）。这些过程中的每一个都应被临床识别，并根据识别出的反应进行治疗。

假性进展

虽然假性进展还没有统一的定义，但它通常被描述为由于治疗有效而引起的肿瘤生长，而不是真正的疾病进展 ³ 。因此，假性进展可能包括肿瘤大小的暂时增大，新的病变，或两者都有(由影像学证明)，不伴有临床恶化，随后出现疾病稳定和反应。假性进展可以是早期(接受治疗的第一个12周内)或延迟(治疗后12周)。这种现象可能是由于炎症细胞浸润到肿瘤，或由于免疫治疗产生的水肿或坏死（Fig 1）。鉴别假进展和真进展的新方法涉及影像学。在一项涉及5名黑素瘤脑转移患者的小型回顾性研究中，PET被证明可以区分假进展(低示踪剂摄取)和真进展(高示踪剂摄取) ⁴ 。

Fig 1  治疗前肿瘤，假性进展，超进展示意图

假性进展，靶向和浸润肿瘤微环境中的CD8+T细胞，肿瘤坏死，ctDNA降低

超进展，肿瘤进展加速，并且ctDNA升高

另一种新兴的方法涉及液体活检，监测KRAS突变的染色体不稳定性的变化，或者量化循环肿瘤DNA (ctDNA)，在假性进展的情况下，循环肿瘤DNA已被证明减少(图1) ⁵ 。然而，到目前为止，这些方法都没有被证实区分假进展和真正进展。

目前的RECIST指南不足以区分使用免疫治疗的癌症患者的假进展和真进展。针对这个问题，引入了新的指南——免疫治疗RECIST (iRECIST)，基于RECIST1.1 ¹² 但是包括了疾病进展随后肿瘤退缩的定义（Table 1） ⁶ 。

Table 1  RECIST 1.1响应结果与iRECIST响应结果的定义

iUPD= 免疫性未证实的疾病进展；iCR=免疫完全反应；iPR =免疫部分反应；iSD=免疫疾病稳定

因此，根据RECIST 1.1的标准定义为疾病进展（病灶直径综合增加＞20%）的话，根据iRECIST标准不能确定为疾病进展。然而，需要在4-8周后的下一次评估中确认疾病进展，只有此时确认进展才会成为免疫证实的进展性疾病。鉴别假进展具有相当大的临床意义，因为它对于避免出现假进展的患者过早终止免疫治疗是至关重要的。相反，对于真正进展的患者，改变治疗方式是很重要的（Fig 2）。考虑到假进展发生率低，对于临床状况改善且对免疫治疗耐受良好的患者，应讨论RECIST 1.1定义的进展后的治疗。

Fig 2  免疫检查点抑制剂治疗难治性或转移性癌症患者的可能治疗算法

值得注意的是，假性进展患者的临床结局比进展性疾病患者的结局好，但比对免疫治疗有典型反应的患者的结局差。一项回顾性研究对542例接受Nivolumab治疗的晚期非小细胞肺癌患者进行了比较，比较了假进展患者(14例)、真正缓解患者(111例)和真正进展患者(286例)的预后 ⁷ 。假进展患者的反应持续时间比真缓解患者的反应持续时间短(中位无进展生存期为7·3个月vs未达到;p < 0·001)。然而，那些假性进展的患者整体生存比真正进展患者要显著延长（中位OS 未达到 vs 6.4m;p=0.001）。

总的来说，假进展的发生率因肿瘤类型而异，平均发生率<10%（Table 2）。在迄今为止涉及19个临床试验和2400名参与者的最大分析中，研究人员对Nivolumab和Pembrolizumab用于各种晚期实体肿瘤(如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌和头颈部鳞状细胞癌)进行了研究，在151例(6.3%)患者中观察到假性进展。在该分析中，除错配修复缺陷肿瘤和头颈部鳞状细胞癌外，所有癌症类型都发现了假进展 ⁸ 。当前的数据证实，假性进展在黑色素瘤中更常见（4.6-9.3%） ⁹ ，非小细胞肺癌（1.6-6.9%） ¹⁰ ，肾细胞癌（4.9-7.1%） ¹¹ ，在尿路上皮癌中很少观察到（1.6%） ¹² ，在头颈部鳞状细胞癌中也很少观察到（1.3%） ^13。 只有一项涉及140名患者的研究在转移性黑色素瘤中研究了联合免疫检查点抑制剂(ipilimumab联合Nivolumab或者Pembrolizumab)的假进展，并显示了相对较高的发生率（9.3%） ¹⁴ 。

Table 2 在研究免疫检查点抑制剂的临床试验中出现假进展的患者比例

只有两项研究检查了早期(接受治疗的第一个12周内)和晚期(治疗后12周)假性进展，而且在这两项研究中，早期假性进展更常见 ⁷ 。一项研究对327名接受Pembrolizumab治疗的黑色素瘤患者进行了研究，其中24名(7.3%)患者出现了假性进展，15名(4.6%)患者出现早期假性进展，9名(2.7%)患者出现晚期假性进展。第二项研究是在接受Nivolumab单抗治疗的非小细胞肺癌患者(n=542)中，14名(2.6%)患者出现了假进展，10名(1.9%)患者出现了早期假进展，4名患者（0.7%）出现了晚期假性进展。

分离反应

另一种非典型反应是分离反应，它被定义为伴随某些肿瘤消退和其他肿瘤进展(类似于化疗和靶向治疗的混合反应)。一项回顾性研究探索了160例接受PD-1或PD-L1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者的非典型反应(假进展和分离进展)，发现8例(5%)为假进展，12例(8%)为分离反应 ¹⁵ 。非典型反应患者(不区分假性进展和非典型反应)的中位总生存期明显长于疾病进展的患者 (9·8个月vs6·1个月;p＜0·0001)。分离性进展的诊断需要通过CT成像进行深入分析。由于进展性病变可能代表假性进展，如果患者临床状况稳定，分离反应患者的监测和管理应与假进展患者类似。然而，如果患者临床恶化，应考虑继续免疫检查点抑制剂治疗加局部消融治疗进展的病变。

超进展

我们将超进展定义为免疫治疗期间疾病的快速进展（Fig 1）。目前，关于超进展的定义尚无共识，不同的研究使用不同的定义（Table 3）。大多数定义是基于成像，需要基线前CT扫描，然后重复CT扫描，以确定肿瘤生长动力学增加（根据最长直径总和的变化）或者肿瘤生长速度的增加（根据肿瘤体积的变化） ¹⁶ 。迄今为止最大的回顾性分析研究，在406例接受PD-1或PD-L1抑制剂治疗的患者中有56例(14%)出现超进展，59例接受化疗的患者中有3例(5%)出现超进展 ¹⁷ 。

超进展患者的中位总生存期为3.4个月(95% CI 2.8- 7.5)，而进展患者的中位总生存期为6.2个月(95% CI 5.3- 7·9)。在其他的研究中，超进展的发生率在10%~25%之间。这一广泛的范围反映了癌症类型和治疗方法的异质性，以及超进展定义的异质性。超进展的预测因素包括年龄(超过65岁)、性别(女性)、大于两个转移灶和特定的基因组畸变 ¹⁸ 。由于这些预测因素在研究中并不一致，需要进一步的研究来验证它们。

Table 3免疫检查点抑制剂的临床试验中出现超进展的患者比例

目前还缺乏对超进展的生物学解释。小鼠模型研究(包括来自非小细胞肺癌患者的异种移植模型)表明，抗PD1抗体的结晶片段结构域和特定肿瘤相关巨噬细胞上的Fc受体之间的相互作用，导致它们重新编程，形成更具攻击性的致癌行为 ¹⁹ 。尽管数据短缺，免疫检查点抑制剂联合化疗可以降低超进展率，因为这些治疗可能有助于消除肿瘤免疫逃逸通道。人体的研究数据非常稀少。

2019年的一项研究评估了来自接受免疫检查点抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者的预处理肿瘤样本，发现MPO+髓系细胞与超进展直接相关，PD-L1表达与超进展呈负相关 ¹⁹ 。另一项研究比较了进展期胃癌患者Nivolumab治疗前后的肿瘤样本，结果显示，在超进展患者中，Nivolumab治疗增加了肿瘤浸润性增殖(Ki67+)效应调节T细胞（Treg），而非超进展期患者则Treg细胞减少 ²⁰ 。

这种扩大的Treg细胞群可能会抑制肿瘤反应性PD-1+效应T细胞，因此它的减少可能会预防或治疗超进展 ²⁰ 。虽然需要对超进展机制进行进一步研究，但综合数据表明，超进展是一种与免疫检查点抑制剂治疗相关的真正的免疫现象，而不仅仅是一种侵袭性疾病。无论如何，从临床的角度来看，很明显，一些患者在接受免疫治疗后会出现快速的临床加重，这可能与明显较短的总生存期有关。于这些患者，应考虑停止免疫检查点抑制剂治疗并转向其他疗法，或参与临床试验。

不良反应被误解为疾病进展

免疫检查点抑制剂治疗与广泛的免疫相关不良事件相关。已发表的病例报告描述的免疫相关不良事件可能被误解为疾病进展。Pradère和他的同事报道了两名接受Pembrolizumab治疗的黑色素瘤患者，他们出现了多个肺结节，最初被认为是转移，直到肺活检显示肺泡内纤维炎性结节。同样，Rambhia和他的同事报告了55名接受免疫检查点抑制剂治疗的患者(78%患有黑色素瘤)，他们随后出现了类似疾病进展的结节样肉芽肿。结节样肉芽肿最常见累及淋巴结、肺和皮肤。最终，结节样肉芽肿通过活组织检查得到证实，并通过停用免疫检查点抑制剂和使用免疫抑制剂治疗(伴或不伴类固醇)进行治疗。值得注意的是，仅有少量的事件报出免疫相关不良反应像疾病进展，对于这些现象应谨慎解读。

真正进展后的治疗

在免疫治疗的真正进展后，与治疗相关的几个方面还没有完全阐明，因为目前的证据是缺乏的。真正进展后最好的治疗方法依赖于进展的类型（比如，寡进展或者广泛疾病转移），是由于原发性或获得性耐药导致的进展，免疫检查点抑制剂是否因毒性或疾病进展而提前停用，进展是在治疗期间还是治疗结束后发生的，以及患者之前的治疗方式，以及与患者相关的因素，如年龄和并发症等等都需要考虑。