蒋华良：首个全长B型GPCR晶体结构揭示受体活化调控新机制

近日，吴蓓丽、王明伟和我的三个课题组紧密合作，在B型G蛋白偶联受体（G-protein coupled receptor, GPCR）结构与功能研究方面取得重要进展。首次测定了胰高血糖素受体（Glucagon receptor, GCGR）全长蛋白的三维结构，并揭示了该受体不同结构域对其活化的调控机制。这项成果有助于深入认识GPCR超家族蛋白结构与功能的关系，为2型糖尿病治疗新药的研发提供了新的思路。相关研究论文于北京时间2017年5月18日凌晨（伦敦时间下午18时）在 Nature 上以长文（Article）形式在线发表。同时发表的还有上海科技大学Raymond C. Stevens教授、李志杰教授和中国科学院上海药物研究所王明伟教授领衔研究团队解析的人源胰高血糖素样肽1受体（GLP-1R）七次跨膜区晶体结构。

两篇文章链接如下（可点击原文阅读进入网址）：

GCGR：http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature22363.html

GLP-1R：http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature22378.html

GPCR是人体内最大的膜受体蛋白家族，在细胞信号转导中发挥重要作用。GPCR与人类疾病关系密切，是最大的药物靶标蛋白家族，目前40%以上的上市药物以GPCR为靶点。根据序列和结构相似性，GPCR可分为A、B、C和F等四种类型。B型GPCR包括GCGR和胰高血糖素样肽-1受体（Glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R）等，与糖尿病、偏头痛和抑郁症等的发生发展相关。这类受体包含胞外结构域和跨膜结构域，两者共同参与识别细胞信号。由于获得稳定的完整B型GPCR蛋白之难度极大，其全长结构一直未被解析，因此成为国内外GPCR研究领域的焦点和热点。

GCGR参与调节体内血糖稳态，是治疗2型糖尿病的重要靶点。由于其结构信息的缺失，不仅限制人们对GCGR与其天然配体和小分子拮抗剂相互作用机制的理解，也影响了靶向该受体的药物研发，目前尚无靶向GCGR的药物上市。2013年，王明伟课题组与美国Scripps研究所Raymond Stevens团队合作，解析了GCGR跨膜结构域的晶体结构，这是首次测定B型GPCR蛋白的三维结构，为相关药物的设计和开发提供了重要的结构生物学基础（ Nature 499(2013) , 444 ）。2015年，蒋华良和王明伟课题组等采用计算机模拟、冷冻电镜、定点突变、氢氘交换质谱、二硫键交联、生物质谱等多种技术，对全长GCGR处于不同功能状态下的三维构象开展系统研究，迈出了阐明B型GPCR全长分子结构和动态构象的关键一步（ Nature Communications