【1628】【JCO】转移性结直肠癌诱导治疗后的无化疗间期，是否应该采用贝伐珠单抗维持？

化疗的应用显著改善了转移性结直肠癌（mCRC）患者的预后。一线使用伊立替康+5-氟尿嘧啶为基础的化疗方案联合贝伐珠单抗治疗，可以进一步延长mCRC患者的总生存，目前，这一方案已经推荐作为标准一线治疗。然而，一线联合化疗的使用时长一是存在争议，延长治疗需要平衡疗效和毒性。因此，在奥沙利铂或伊立替康为基础的一线化疗研究中，引入了无化疗间期（chemotherapy free

intervals，CFI）的概念。近年来，一些研究对比了在诱导化疗后，单独采用贝伐珠单抗维持或贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶维持两种方案。然而，这些研究多采用奥沙利铂为基础的诱导化疗方案，仅一项研究中，纳入了部分患者采用伊立替康为基础的化疗方案。这些研究的主要研究终点各有不同，但均未观察到总生存获益。

单独采用贝伐珠单抗维持治疗是一个有吸引力的治疗方案，因为患者的耐受性较好。然而，既往采用贝伐珠单抗单药维持治疗的研究结果不尽相同。其中一项研究显示，对比至治疗失败时间，贝伐珠单抗维持治疗不劣于贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶；然而，对比不采用维持治疗的患者，贝伐珠单抗维持治疗并没有改善至治疗失败时间。另一项研究，对比了单独采用贝伐珠单抗维持治疗的PFS和继续采用诱导化疗的PFS，结果显示，贝伐珠单抗维持治疗组不劣于继续采用诱导化疗组。此外，另一项研究显示，在一线采用伊立替康联合氟尿嘧啶为基础的化疗方案后，贝伐珠单抗维持治疗并不能带来任何的生存获益。这一随机III期临床试验PRODIGE 9研究旨在对比，在一线采用伊立替康为基础的化疗联合贝伐珠单抗诱导治疗后，继续采用贝伐珠单抗维持或没有维持治疗在肿瘤控制时间（tumor control duration，TCD）上是否有差异。

这是一项开放，随机，多中心的III期研究，在法国66个研究中心进行。研究入组了组织学确诊的，不可切除的mCRC患者，WHO评分⩽2分，预计生存期⩾3个月，在晚期阶段未接受过化疗和抗血管生成治疗。患者随机分配至两组，一组患者采用化疗+贝伐珠单抗诱导治疗后，在无化疗间期采用贝伐珠单抗维持治疗（维持治疗组）；另一组患者采用化疗+贝伐珠单抗诱导治疗后，在无化疗间期未采用任何治疗（观察组）。分层因素包括：研究中心，既往是否切除过原发肿瘤和K¨ohne scoring（低 vs 中等 vs 高）。

诱导治疗为12个周期的FOLFIRI化疗+贝伐珠单抗（5 mg/kg，q2w），每8周进行一次影像学评估。在诱导治疗后，疾病稳定或缓解的患者，分别接受贝伐珠单抗单药维持治疗（5 mg/kg，q2w，维持治疗组）或未接受抗肿瘤治疗（观察组）。如果患者在无化疗间期进展，则重新使用8个周期的FOLFIRI化疗+贝伐珠单抗治疗，在8个周期治疗后，如果肿瘤得到控制，则进入另一个无化疗前期，仍然采用之前的方案，维持治疗组给予贝伐珠单抗维持治疗，观察组未接受抗肿瘤治疗。重复使用这一治疗测量，直至患者在化疗期出现进展。主要研究终点为肿瘤控制时间，定义为随机至患者在化疗期进展的时间。次要研究终点为PFS，定义为随机至第一次进展或死亡的时间；至治疗失败时间，定义为随机至根据方案规定停止治疗的时间。

2010年3月至2013年7月，共494例患者参与随机，至接受了FOLFIRI+贝伐珠单抗诱导治疗后，至无化疗间期分别给予贝伐珠单抗维持治疗（n=247）或观察（n=247）。研究入组流程图如下图1. 截至2014年3月，203例患者达到研究终点，进行中期分析。结果显示，维持治疗组并没有显著延长肿瘤控制时间，然而中期分析时，研究已完成入组，因此中期分析结果对研究入组没有影响。两组患者的基线特征均衡，维持治疗组和观察组的中位随机时间分别为51.2个月和54.9个月。在诱导治疗期，85例（17%）患者出现疾病进展或死亡，其中维持治疗组39例（15.9%），观察组46例（18.9%）。在诱导化疗期间没有进展，而在无化疗间期进展，并接受下一次诱导化疗的患者占64.7%，维持治疗组和观察组分别为60.2%和69.5%。维持治疗组和观察组分别有82例和60例患者在第一次诱导化疗后和无化疗间期没有进展，但未开始第二次诱导治疗。两组患者中，接受第二次诱导治疗患者比例无统计学差异，但观察组患者在数字上更高（见下表）。接受诱导化疗总的周期数，维持治疗组和观察组分别未13个周期和16个周期。

图1. 研究入组流程图

表. 两组患者的治疗情况

两组患者的中位肿瘤控制时间均为15个月，差异无统计学意义，HR=1.07；95%CI：0.85-1.34；P=0.57，见下图2A。维持治疗组和观察组的中位PFS分别位9.2个月和8.9个月，亦无统计学差异，HR=0.91；95%CI：0.76-1.09；P=0.316，见下图2B。12个月无进展生存率，两组分别为30.2%和21.01%。中位至治疗失败时间，维持治疗组和观察组分别为11.1个月和12.1个月，HR=1.17；95%CI，0.97-1.40；P=0.092. 第一次中位无化疗间期，两组分别为4.1个月和4.2个月。 维持治疗组和观察组总的中位无化疗间期分别为4.9个月和5.5个月；然而在至少经历2次无化疗间期的患者中，总的中位无化疗间期分别为8.6个月和10.7个月。两组患者总的中位OS分别为21.7个月和22个月，两组无统计学差异，HR=1.07；95%CI 0.88-1.29；P=0.500，见下图C。两组患者的ORR对比，维持治疗组和观察组分别为53%和56.5%。

图2A. 两组患者的肿瘤控制时间；2B.两组患者的PFS；2C. 两组患者的OS。

遵循研究方案治疗的患者共261例（占总体入组人群的53%），在这些患者中，中位肿瘤控制时间分别为17.8个月和23.3个月，HR=1.16；95%CI：0.86-1.57；P=0.339；中位PFS分别位9.9个月和9.5个月，HR=0.89；95%CI：0.70-1.13；P=0.339；第一次的中位无化疗间期两组均为4.3个月；中位OS两组分别位27.6个月和28.5个月（HR=1.11；95%CI：0.86-1.45；P=0.424）。

多因素Cox分析显示，女性，WHO评分⩾2和原发肿瘤未切除等因素与更短的肿瘤控制时间有关。WHO评分⩾2，原发肿瘤未切除，年龄>65岁与更短的OS相关，总结见下表。亚组分析显示，未发现可以从贝伐珠单抗维持治疗中获益的亚组。

表：影响肿瘤控制时间，PFS和OS的因素

PRODIGE 9研究评估了在诱导化疗后使用贝伐珠单抗维持或单纯观察，对肿瘤控制时间的影响。本研究是第一个在大样本量的，接受以伊立替康为基础化疗的mCRC患者中，评估贝伐珠单抗维持治疗是否可以延长肿瘤控制时间。然而本研究未观察到两个治疗组的肿瘤控制时间均较预期更长，并没有显著差异。后续研究需要进一步探索真正能够从维持治疗中获益的亚组。

28个肿瘤相关临床试验招募患者

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