衰老是一个随年龄增长不可逆的生理过程，在这个过程中衰老细胞在机体内积累，扰乱组织稳态【1】。这些衰老细胞的积累与衰老相关表型密切相关，清除衰老细胞可显著延缓衰老相关表型的出现并延长寿命【2,3】。为此，研究人员期望通过理解衰老细胞免疫监视失效的分子机制，找到调节衰老细胞转换的策略，以改善衰老相关表型。随着年龄的增长，免疫系统清除衰老细胞的能力在下降，这一过程部分归因于衰老细胞自身机制的作用，这些机制阻止了它们的清除【4,5】。此外， 免疫系统的衰老性功能衰退也加剧了衰老细胞在老化和病变组织中的积累。尽管现有的研究已经证实一些衰老细胞的固有属性会限制它们被免疫系统清除，但关于这些细胞为何在衰老组织中累积，特别是如何与免疫衰老相关联的具体机制仍有待阐明。近日，来自以色列魏兹曼科学研究所的Valery Krizhanovsky在Nature Cell Biology上发表了论文p16-dependent increase of PD-L1 stability regulates immunosurveillance of senescent cells。在本研究中，作者揭示了衰老细胞中 p16 依赖性调控 PD-L1 蛋白稳定性的分子机制，并揭示了靶向 PD-L1的免疫疗法改善衰老细胞免疫监视和衰老相关炎症的潜力。为了揭示导致衰老细胞免疫监视功能受损的细胞自主机制，研究人员首先探究了随着年龄增长而衰老的免疫细胞的功能表型。研究发现，年老小鼠的肺泡巨噬细胞（AMs）和CD11b+CD11C+髓系细胞的数量显著增加。进一步分析发现，衰老小鼠的AMs中p16蛋白表达明显增加，并且与PD-L1的表达密切相关。PD-L1是一种位于细胞表面的蛋白质，属于免疫检查点分子，PD-L1的免疫抑制功能使其成为癌症免疫疗法的一个重要靶点。p16和PD-L1的表达相关性表明，随着年龄增长p16和PD-L1可能导致这些衰老细胞通过免疫检查点机制逃避免疫监视。此外，作者在慢性肺炎的小鼠模型中还发现，肺上皮细胞中p16阳性衰老细胞的PD-L1表达显著增加，而且慢性炎症会诱导巨噬细胞的衰老表型，并进一步增加PD-L1的表达。作者认为免疫检查点PD-L1在损伤诱导的衰老细胞中的上调可能将慢性炎症中的自反应性免疫反应将至低水平，从而起到保护组织的完整性和功能的作用。接下来，研究人员继续探究了PD-L1在衰老细胞中表达升高的分子机制。研究发现，随着细胞衰老DNA损伤和复制性衰竭会显著增加PD-L1的表达，并且这是p16蛋白过表达依赖的，p16通过抑制CDK4/6导致PD-L1蛋白的稳定性增加，减缓其蛋白降解。同时，在衰老细胞中SCF E3泛素连接酶复合物的活性降低，其中β-TrCP作为PD-L1的靶向识别元件表达下降，这可能是导致PD-L1在衰老细胞中稳定性增加的原因之一。同样的，p16也参与其中。这些发现揭示了p16通过调控PD-L1的蛋白稳定性，达到逃避免疫检查点监视的作用。之前介绍到，研究人员发现在慢性肺炎小鼠模型中p16和PD-L1的相关性，因此他们继续探究了这种模型中p16的作用。研究发现，在慢性炎症条件下，高水平的p16表达可能引发一种持久的炎症状态。p16阳性AMs还表现出与免疫反应和DNA复制负相关的基因表达变化，进一步支持了其在调节慢性炎症中的重要角色。这些结果表明p16在慢性损伤中作用不仅限于调控细胞周期，还涉及免疫调控和炎症反应。由于PD-L1和p16的表达密切相关，作者认为PD-L1可能作为靶点通过单克隆抗体在体内清除衰老细胞。研究发现，慢性肺炎小鼠在经抗体治疗后p16和PD-L1双阳性细胞显著减少，尤其是在AMs中。同时CD8+ T细胞活性显著增加，表现为T细胞激活标志物ICOS和PD1的表达增加，以及IFNγ的表达升高。这表明抗PD-L1抗体能够通过刺激免疫系统，特别是CD8+ T细胞活性来增强对衰老细胞的免疫监视。而在衰老模型小鼠中，抗PD-L1抗体治疗后可增强免疫监视，减少衰老细胞的积累，从减轻与衰老和慢性炎症相关的炎症反应。然而，在文章的最后作者指出，尽管抗PD-L1疗法改善了衰老细胞的免疫监视并减少了炎症反应，但是这种方法可能不是一种有效的抗衰老治疗手段，因为其对系统性衰老和衰老相关功能障碍的影响十分有限。https://doi.org/10.1038/s41556-024-01465-0制版人：十一
1. Childs, B. G., Durik, M., Baker, D. J. & van Deursen, J. M. Cellular senescence in aging and age-related disease: from mechanisms to therapy. Nat. Med. 21, 1424–1435 (2015).
2. Baker, D. J. et al. Naturally occurring p16(Ink4a)-positive cells shorten healthy lifespan. Nature 530, 184–189 (2016).
3. Baker, D. J. et al. Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders. Nature 479, 232–236 (2011).
4. Yousefzadeh, M. J. et al. An aged immune system drives senescence and ageing of solid organs. Nature 594, 100–105 (2021).
5. Ovadya, Y. et al. Impaired immune surveillance accelerates accumulation of senescent cells and aging. Nat. Commun. 9, 5435 (2018).
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