MM学院｜髓文月谈五月刊---多发性骨髓瘤月度文献新进展

尽管新疗法改善了多发性骨髓瘤(MM)患者的预后，但大多数MM患者最终都会复发，这使得复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者的治疗决策越来越具有挑战性。我们报告了一项单臂2期研究的最终分析，该研究评估了口服蛋白酶体抑制剂(PI) 伊沙佐米联合Dara和地塞米松(IDd;NCT03439293)的疗效和安全性。61例RRMM患者(伊沙佐米/Dara初治；1-3线既往治疗)入组接受IDd(28天周期)，直至疾病进展/不可接受的毒性。中位年龄为69岁、14.8%的患者ISS-III期疾病、14.8%曾接受过三线治疗。患者接受IDd治疗的中位周期数为16疗程。在59例可评价反应的患者中，总缓解率为64.4%；≥VGPR率为30.5%。中位随访31.6个月，中位PFS 16.8个月(95% CI:10.1-23.7)。54.1%的患者发生≥3级TEAE，严重TEAE占44.3%，TEAE导致剂量调整/减少/停药的比例分别为62.3%/36.1%/16.4%。研究中有5人死亡。任何级别和≥3级周围神经病变发生率分别为18.0%和1.6%。在整个治疗过程中，生活质量一般保持不变。IDd在RRMM患者中显示出积极的风险-收益特征，并且在临床相关亚组中同样获益，没有新的安全信号。

评估从静脉注射硼替佐米诱导方案到以伊沙佐米为基础的口服方案的同类过渡（iCT）的有效性、安全性和便利性。

这项回顾性真实世界研究于 2017 年 10 月至 2023 年 4 月在中国 16 家医院开展，分析了新诊断 (NDMM) 和一线复发性多发性骨髓瘤 (FRMM) 患者，这些患者通过以硼替佐米为基础的诱导疗法获得至少部分缓解，随后接受以伊沙佐米为基础的口服方案治疗 2 年或直至病情进展或出现无法耐受的毒性。

研究共纳入199例患者，中位年龄：63岁，男性55.4%，53%为高风险（HR），47%为标准风险。基于 Mayo Clinic 风险分层系统，通过中期荧光原位杂交 (M-FISH) 进行细胞遗传学风险分层。PI 治疗的中位持续时间为11个月，其中基于伊沙佐米的治疗持续 6个月。在中位 20个月的随访中，53% 的患者仍在接受治疗。24 个月 PFS 率为 84.3%（从开始以硼替佐米为基础的诱导治疗开始），83.4%（从开始以伊沙佐米为基础的治疗开始）。iCT后经过4个周期(91.51%，97/106)、6个周期(90.14%，64/71)和8个周期(90.14%，3/39)的伊沙佐米为基础全口服方案的治疗，90%以上患者的缓解深度得以加深或维持。Ixazomib 的安全性与之前的临床试验数据一致，49% 的患者至少出现过一次任何级别的不良反应。最常见的不良反应包括周围神经病变、恶心呕吐、腹泻、血小板减少和粒细胞减少。

在真实世界中的中国 MM 人群中，NDMM 和 FRMM 患者对基于 PI 的持续治疗反应良好，显示出可观的缓解率。基于伊沙佐米的 iCT 可实现PI 的持续治疗，具有良好的疗效和可耐受的不良反应。

抗B细胞成熟抗原（BCMA）嵌合抗原受体（CAR）T细胞LCAR-B38M（又称ciltacabtagene autoleucel）已在许多国家被批准用于治疗复发和难治性多发性骨髓瘤。LCAR-B38M的首次人体试验LEGEND-2产生了深度而持久的治疗反应。本文报道了LEGEND-2大于5年的随访结果。

LEGEND-2的受试者在环磷酰胺为基础的清淋预处理后，通过分次或单次输注，接受了平均剂量为0.5×10 ⁶ 个CAR-T细胞/kg。研究评估了治疗反应、患者存活率、药物安全性和药代动力学等指标。

总共74名受试者，中位随访时间为65.4个月，5年无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）分别为21.0%和49.1%，随着时间的推移，生存曲线逐渐变平。完全缓解（CR）患者的5年PFS和OS分别达到28.4%和65.7%。12名患者（16.2%）在基线期含有高危细胞遗传学异常的情况下仍然没有复发，并且所有患者都恢复了正常的体液免疫。持续CR与几个预后基线指标密切相关，包括良好的基线期体能状态、免疫球蛋白G亚型、无髓外累及，以及采用环磷酰胺和氟达拉滨联合预处理策略。62名患者（83.8%）患出现了疾病进展（PD）和/或死亡；然而，61.1%的PD患者对后续挽救性治疗的反应良好，其中以蛋白酶体抑制剂为主的治疗方案获益最大。就安全性而言，非PD组和PD/死亡组的血液学和肝功能恢复没有显著差异。第二原发恶性肿瘤发生率较低（5.4%），无严重病毒感染。新冠肺炎检测呈阳性的患者仅表现出自限性症状。此外，本团队还描述了一个持续缓解病例体内的长期留存的CAR-T群体，该群体富含惰性增殖和低细胞毒性的CD4/CD8双阴功能性T淋巴细胞。

这些数据代表了迄今为止靶向BCMA CAR T细胞治疗的随访时间最长的数据，证明了LCAR-B38M可实现难治性骨髓瘤的长期缓解和生存。

在这项 3 期开放标签随机试验中，我们评估了贝兰他单抗、硼替佐米和地塞米松 (BVd) 与Dara、硼替佐米和地塞米松 (DVd) 在接受至少一线治疗后出现进展的MM患者中的疗效。主要终点是PFS。关键次要终点是OS、反应持续时间和微小残留病 (MRD) 阴性率。

总共有 494 名患者被随机分配接受 BVd（243 名患者）或 DVd（251 名患者）治疗。在中位随访期 28.2 个月（0.1-40.0）中，BVd 组的中位PFS为 36.6 个月（95% CI，28.4-NR），DVd 组的中位PFS为 13.4 个月（95% CI，11.1-17.5）（HR 0.41；95% CI，0.31-0.53；P<0.001）。BVd 组18 个月OS率84%，DVd 组为 73%。对限制性平均反应持续时间的分析显示 BVd 优于 DVd（P<0.001）。BVd 组 25% 的患者和 DVd 组 10% 的患者≥CR且 MRD 阴性。BVd 组 95% 的患者和 DVd 组 78% 的患者发生了 3 级或更高级别的不良事件。BVd 组的眼部事件比 DVd 组更常见（79% vs. 29%）；此类事件可通过调整剂量进行管理，视力恶化事件大多已得到解决。

与 DVd 疗法相比，BVd 疗法治疗接受至少一线治疗的RRMM患者，在无PFS方面具有显著优势，大多数患者出现 3 级或更高级别的不良事件。

嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法在晚期难治性多发性骨髓瘤患者中显示出良好的前景，其治疗缓解率为 73% 至 98%。迄今为止，已有三种产品获得批准：Idecabtagene vicleucel (ide-cel) 和 ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel)，它们已获得美国食品药品管理局、欧洲药品管理局、加拿大卫生部（仅 ide-cel）和巴西 ANVISA（仅 cilta-cel）的批准；以及 equecabtagene autoleucel (eque-cel)，已获得中国国家药品监督管理局的批准。CAR T 细胞疗法不同于以前的抗骨髓瘤疗法，具有独特的毒性作用，需要不同的缓解策略。因此，国际骨髓瘤工作组的专家小组成立，为临床使用 CAR T 细胞疗法治疗骨髓瘤提供指导。该共识意见来自造血细胞移植、细胞疗法和多发性骨髓瘤治疗领域的专家。