ESMO 2017大会第二天的主席研讨会上，III期临床试验FLAURA 结果正式发布，在EGFR突变阳性的晚期NSCLC一线治疗上，与当前的标准治疗EGFR-TKI（厄洛替尼或吉非替尼）10.2个月的中位无进展生存期相比，奥希替尼组中位无进展生存期达到前所未有的18.9个月。基于以上研究，奥希替尼有望成为EGFR突变阳性肺癌一线治疗新标准。大会现场，FLAURA 试验PISuresh S. Ramalingam教授汇报研究结果，Tony Mok教授现场点评。
来自香港中文大学的Tony Mok教授以“The Winner Takes It All?”在大会现场对本研究进行点评。
毫无疑问，FLAURA研究取得了阳性结果，奥希替尼对比标准治疗EGFR-TKI（厄洛替尼或吉非替尼）显著延长PFS达8.7个月（18.9 vs. 10.2; HR=0.46），两组的PFS曲线从开始就分开。奥希替尼和标准治疗的中位治疗时间分别为16.2个月和11.5个月，两者的毒副作用相似，奥希替尼耐受性更好。
为什么FLAUAR研究会取得成功？目前认为，在初治的EGFR突变患者中，存在T790M阳性的亚克隆，而奥希替尼是目前所有EGFR TKIs中，专门靶向T790M突变和EGFR敏感的突变的三代TKI。
虽然FLAURA研究取得了巨大成功，但是不是所有的EGFR突变患者都应该接受一线的奥希替尼治疗呢？ Should The Winner Takes It All? 莫教授从以下3个方面展开讨论。
1. 对中枢神经系统转移患者，这一研究的意义？
既往的研究显示，奥希替尼相比一代的EGFR TKI（吉非替尼和厄洛替尼），能更好穿透血脑屏障。在脑转移亚组中，奥希替尼同样显示出相当的疗效，分别为15.2个月vs. 9.6个月（HR=0.47；95%CI：0.30-0.74；P=0.0009）。但需要关注的是，这是系统性的评价PFS，并不是CNS进展。
需要注意的是，FLAURA研究中，CNS转移并不是一个分层因素，两组并不完全均衡（奥希替尼组19%；标准治疗组23%）。并没有要求对所有的患者进行头颅扫描，因此并不能前瞻性的评价颅内CNS响应率。标准治疗组中，吉非替尼和厄洛替尼的CNS穿透能力是不一样的，但是脑转移患者接受的治疗却是一样的。
基于AURA扩展队列和AURA2研究中奥希替尼脑转移的疗效数据，CNS的ORR为54%（n=50），基线至CNS靶病灶缩小的最佳疗效中位值为53%。AURA3研究中，颅内ORR为70%，中位CNS PFS位11.7个月，中位CNS疗效持续时间为8.9个月。
基于以上分析，对于基线CNS转移的患者，奥希替尼是最佳的一线治疗选择。
2. 与二代EGFR-TKIs相比？
疗效对比：与既往二代TKIs vs. 一代TKI的研究进行相比，在FLAURA研究中，两条PFS曲线从开始就分得很开，而Lux-Lung 7研究中，阿法替尼和吉非替尼的曲线在后期才分开。24个月的PFS率，奥希替尼为35.8%，阿法替尼为18%。对比ARCHER1050研究，Dacomitinib组24个月的PFS率为30.6%，mPFS为16.6个月。值得注意的是，ARCHER1050研究在中国人群的亚组分析显示，Dacomitinib的mPFS达到18.4个月。
安全性对比：奥希替尼的安全性和耐受性优于阿法替尼和Dacomitinib。
如何选择二代或三代EGFR-TKI，值得考量。
3. 如何采用最佳的序贯治疗模式，改善患者的总生存？
在一线TKI序贯化疗的模式中，患者的OS为21.6个月到30.9个月。
奥希替尼上市后，对于一线EGFR TKI治疗进展后，T790M阳性的患者，AURA extension和AURA2的研究汇总结果显示，mOS为26.8个月。
如果以奥希替尼作为一线治疗，那么患者的OS能否进一步改善？目前，FLAURA研究的OS数据还未成熟。标准治疗组的患者进展后仅62例患者交叉接受二线奥希替尼治疗；目前，64例患者仍在接受一线治疗。
另一个需要思考的问题是，奥希替尼耐药的患者，如何选择后续的治疗？目前对于奥希替尼一线治疗的耐药机制尚未明确。AURA I期研究中60例接受奥希替尼治疗的患者，19例接受耐药后测序，目前，FLAURA研究也正在进行相关耐药机制分析，值得期待。
总结
最后，关于是否选择奥希替尼作为一线治疗，莫教授总结为“Only for love， the winner may take it all”.
FLAURA 试验首席研究者，美国埃默里大学Winship癌症研究所的Suresh S. Ramalingam教授在会议现场汇报研究结果。
Suresh S. Ramalingam教授现场报道
在AURA I期研究中，入组初治的EGFR突变型晚期NSCLC（n=60），分别接受奥希替尼 80mg／d（n=30）或160mg／d（n=30）治疗。总体人群中，奥希替尼的ORR为77%，中位PFS为20.5个月。其中，单独分析奥希替尼 80mg／d治疗组，中位PFS为22.1个月。
FLAURA 研究是一项随机、III期、双盲的研究，共纳入来自30个国家、556名既往未接受过任何治疗的局部晚期或转移性EGFR突变阳性的NSCLC患者，对比泰瑞沙80mg口服每日一次与标准治疗EGFR-TKI（厄洛替尼150mg 口服每日一次或吉非替尼250mg口服每日一次）的有效性和安全性。主要研究终点是PFS。
FLAURA研究达到主要终点，奥希替尼显著延长中位PFS至18.9个月，对比EGFR TKI标准治疗中位PFS 10.2个月，降低54%疾病进展或死亡风险，所有亚组均观察到一致获益。18.9个月的中位PFS刷新既往所有系统性治疗记录，KM曲线从很早就分开。
预设的OS中期分析显示，奥希替尼对比SOC风险比（HR）0.63，p=0.0068（未低于统计学显著性阈值0.0015），奥希替尼组表现出初步的具有临床意义的OS获益，后续将进行最终OS分析进一步证实。
安全性方面与既往研究相一致，奥希替尼较标准治疗表现出更好的耐受性，三级以上治疗相关不良事件17.6% vs. 28.2%，导致治疗终止AE 13.3% vs. 18.1%。在使用奥希替尼治疗的患者中，最常见的 AE 是腹泻（58% [≥3级；2%]）与皮肤干燥（32% [≥3级；<1%]，而对照组治疗的患者中，最常见的 AE 是腹泻（57% [≥3级；3%]）与皮炎痤疮（48% [≥3级；5%]）。
研究结论：奥希替尼相比于标准治疗，显著延长PFS，降低了54%的疾病进展风险，两条曲线从很早就分开。无论患者是否合并有基线脑转移，从奥希替尼的治疗中获益相当；相比于标准治疗方案，奥希替尼的疗效持续时间延长一倍（17.2个月vs. 8.5个月）。中期OS分析，显示了奥希替尼组有获益，HR=0.63；95%CI：0.45-0.88；P=0.0068。奥希替尼组的安全性和标准治疗组相当，3度及以上的不良事件发生率更低。基于FLAURA研究结果，奥希替尼应该被推荐作为EGFR阳性晚期NSCLC患者的一线治疗。
值得期待的是，中国多家研究中心参与了FLAURA研究中国人群患者入组，本次报道仅包括部分中国患者数据，所有中国人群数据将在2018年数据截止后报道。
