正文
人体的泌尿系统，是一个神奇的存在：从肾脏、输尿管、膀胱到尿道，是一条完整的“下水道”。这条“下水道”上的器官，也会得癌，主要分为两大类：一类是
肾癌
（最常见的类型是：肾透明细胞癌，还有肾乳头状癌等其他少见类型），另一大类统称为
尿路上
皮癌
，包括肾盂癌、输尿管癌、膀胱癌等，其中发病率最高的是膀胱癌。
目前，已有充分的证据显示：PD-1抗体、PD-L1抗体用于治疗泌尿系统肿瘤，客观有效、副作用较小。欧美国家已经相继批准PD-1抗体K药、O药以及PD-L1抗体T药等PD-1抑制剂，用于治疗晚期肾癌或膀胱癌。
但是，对于不加选择的人群而言，PD-1抑制剂治疗晚期泌尿系统肿瘤的有效率大约在20%-40%，依然偏低。有什么办法，可以提前将更可能起效的“幸运儿”挑选出来，一直是国内外研究机构关注的核心问题。近期，关于这个话题，不断传来喜讯。
PBRM1突变的肾癌：PD1有效率78.8%
狗年正月初一，著名的《科学》杂志正式发表了一篇重磅的研究论文。科学家们找来了35个接受PD-1抑制剂治疗的肾癌患者的标本，进行了详细的分析：PD-L1表达、肿瘤突变负荷TMB、肿瘤大小、治疗的经过等可能的影响因素，发现在治疗有效组和无效组，没啥区别。然后，他们又对这些患者的肿瘤组织进行了深度的外显子组测序，发现治疗有效组和无效组，PBRM1基因突变的比例，差别很大——
治疗有效组82%的患者携带PBRM1基因突变，而无效组只有23%
。接着，科学家又找了另外一个63人的队列，一模一样又做了一遍，结论如出一辙的：治疗有效组63%的患者携带PBRM1基因突变，而无效组只有21%的患者携带该突变。
如果把两组数据，汇总在一起分析：
携带PBRM1基因突变的患者，PD-1抑制剂治疗有效率为78.8%；而PBRM1基因无突变的患者，PD-1抑制剂的有效率只有18.9%——两者相差4倍多！
携带PBRM1基因突变患者的中位总生存期，也是野生型患者的数倍，两条生存曲线分的非常开：
事实上，PBRM1基因突变在肾透明细胞癌中并不少见：
超过40%的肾癌病友都有这个突变
。而其他肿瘤中，根据大规模基因组测序数据，PBRM1以及与之相关的SWI/SNF染色体重构复合物相关基因突变发生率在20%左右。因此，有一大帮潜在的可能获益的病友，只是绝大多数病友并未注意到几个相关的“幸运基因”。
DNA损伤修复基因缺陷的尿路上皮癌：PD1有效率80%
在人体的细胞中，
DNA
是最金贵的东西。
DNA
既是遗传物质，又是整个细胞赖以存活的司令部（
DNA
指导蛋白质的合成，而几乎所有的生命活动需要靠蛋白质去执行；因此
DNA
在细胞王国里，是当之无愧的“皇帝”）。这么重要的东西，自然需要严防死守。事实上，在漫长的进化过程中，包括人类在内的生命体已经开发出了许许多多的机制和制度，用来确保
DNA
万无一失。其中，就包括所谓的“
DNA
损伤修复”机制，这是一整套复杂的流程，一旦
DNA
遭到各种原因的损伤，就会启动这套流程，用以修复被破坏的部分。
万一，这些负责
DNA
损伤修复（
DNA damage repair
，
DDR
）
的基因，发生了错误，那么细胞就乱套了，甚至就会癌变。事实上，的确部分癌细胞存在着各种各样的
DDR
基因缺陷，这些基因包括括：
BRCA
、
POLE
、
ATM
、
MSH2
、
MSH6
、
ERCC2
、
FANCA
、
CHEK2
等。
上周，美国纪念斯隆
-
凯特琳癌症中心的
Jonathan E. Rosenberg
教授在
JCO
杂志上发表了一篇研究论文：
在晚期尿路上皮癌患者中，携带
DNA
损伤修复基因（
DDR
基因）缺陷的患者，
PD-1
抑制剂治疗的有效率更高，最高的亚组有效率达
80%
。
研究者汇总了从
2014
年
4
月到
2016
年
10
月，三个前瞻性临床试验中，
78
名接受了
PD-1
抑制剂治疗的晚期尿路上皮癌患者。对其中有足够的标本进行基因测序的
60
例患者，进行了深度分析：共有
28
名患者被证实携带有
DDR
基因缺陷，一共发现了
77
个缺陷的位点。最常见的受累基因是：
ATM (7
人
)
，
POLE (3
人
)
，
BRCA2
、
ERCC2
、
FANCA
和
MSH6
各
2
例。这些
DDR
基因缺陷分为
2
大类：第一类是明确的致病性的（铁证如山的罪犯）、第二类是意义未明但怀疑是致病性的（犯罪嫌疑人）。
PD-1
抑制剂治疗，整体的有效率为
42%
。其中，携带
DDR
突变的患者，有效率为
67.9%
；无
DDR
突变的患者，有效率为
18.8%
。更进一步区分，
携带有明确致病性
DDR
突变的患者，有效率为
80%
；携带怀疑致病性
DDR
突变的患者，有效率为
54%
，无
DDR
突变的患者，有效率为
18.8%
，差异显著
。三组人群，生存期差异也非常明显，生存曲线截然分开。
贝塔博士点评
：读了这篇文章，肯定不少病友会问，DDR、MMR、MSI和TMB有什么关系呢？事实上是这样的，MMR缺陷，绝大多数时候和MSI不稳定是重合的。而MMR缺陷只是DDR缺陷的一种形式，DDR缺陷除了MMR缺陷以外，还包括DNA双链断裂修复机制缺陷、核酸切除修复机制缺陷等其他类型。在泌尿系统中，MMR缺陷发生率很低，DDR缺陷发生率却不低，其主要形式是DNA双链断裂修复机制缺陷。DDR或者MMR缺陷的病人，TMB都会高。反之，TMB高的患者，不一定DDR或者MMR高。关于TMB的相关问题，欢迎大家复习：
预测PD1疗效的“终极大杀器”：TMB检测，一文详解
。
