跳出血液瘤，BTK抑制剂正在杀出另外一条路

说到BTK抑制剂，强生的伊布替尼、AZ的阿卡替尼、百济神州的泽布替尼以及诺诚健华的奥布替尼是绕不开的关键词。

从其获批适应症来看，主要是用于治疗多种B细胞淋巴瘤，其中泽布替尼凭借优异的头对头临床研究数据，确立了其BTK靶点的同类最佳地位，2023年全球销售额达13亿美元，紧接着一年后泽布替尼再次刷新记录，2024年全年销售额突破20亿美元。

除了伊布替尼作为全球首款上市的一代BTK抑制剂，销售逐渐下降之外，其他具有效果更优的药物靶向性与选择性的二代BTK抑制剂阿卡替尼在2024年的销售额同比增长24%，奥布替尼销售收入也实现了49.1%的快速增长。

可以见得BTK虽作为一项老靶点，却也凭借着在血液瘤患者中带来的生存获益，不断散发着崭新的生命力。

但实际上，BTK作为在B细胞表面受体等信号传导通路中发挥重要作用的一项因子，不仅能够通过持续激活下游AKT、ERK和NF-KB等通路，抑制恶性B淋巴细胞的凋亡，参与多种B细胞血液瘤的发生发展。同时其还能够介导包括产生自身抗体、分泌多种促炎因子在内的疾病生理过程，从而在RAMS、SLE等多种自免疾病中发挥重要作用。

而随着前几日（3月25日）， 赛诺菲宣布其BTK抑制剂tolebrutinib用于治疗非复发性继发进展型多发性硬化症(nrSPMS)上市申请已获FDA优先审评 ，PDUFA日期为今年9月28日。而在这条消息隐藏的背后，则是BTK抑制剂即将跳出血液瘤赛道，开始在自免领域进行厮杀。

作为仅次于肿瘤的第二大用药市场，自免一直是药企的必争之地。数据显示，全球在研的1330个自免靶点中， BTK以77 个新药项目数量在自免领域排名第5。

图源：Insight数据库

其中多发性硬化症（MS）市场则是BTK在自免领域竞争的主要战场。

原因之一便是 MS具有可观的市场规模 ，据预测，全球MS患者总数至2025年将达324.47万人（包括中国约5.44万人），至2030年将达370.59万人（包括中国约6.04万人），到2030年全球MS药物市场将增长235亿美元到315亿美元，而中国市场将从3亿美元快速增长至21亿美元。

患者群体基数大，加之治疗周期长、患者治疗意愿较高，也是既往几款重磅炸弹的诞生之地。

赛诺菲的tolebrutinib则是在BTK治疗MS中处于领跑的位置，其独特之处在于具有良好的血脑屏障穿透能力，能够直接作用于中枢神经系统内的小胶质细胞和B细胞，从而抑制神经炎症和脱髓鞘过程，这使得其具备治疗多发性硬化症的潜力。而tolebrutinib若成功获批，则是成为首个且唯一能延缓nrSPMS患者残疾累积的药物。

除此之外，还有多家药企围绕BTK抑制剂在MS领域进行布局。

罗氏的Fenebrutinib是一种在研口服、可逆性和非共价BTK抑制剂，同时Fenebrutinib还是B细胞和小胶质细胞激活的双重抑制剂，这种双重抑制可能减少MS疾病活动和残疾进展。

II期FENopta研究结果显示，接受Fenebrutinib长达1年治疗的复发性多发性硬化症（RMS）患者保持非常低的疾病活动水平，并且残疾状况没有进展。在OLE期间，96%的患者在1年内疾病无复发。

而在国内市场中，2024年8月，翰森制药也以不超过7.29亿元人民币的价格，从广州麓鹏制药手中获得了新一代BTK抑制剂LP-168。

值得注意的是LP-168作为一款小分子BTKi，其特点在于可通过共价键与野生型BTK抑制剂结合，不可逆抑制BTK的活性，当BTK C481位点发生突变后，又可以非共价的形式可逆性与BTK结合抑制后者的活性。目前，LP-168用于复发或难治性（R/R）非生发中心B细胞型（non-GCB）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的适应症，已被CDE纳入突破性治疗品种。

在自免领域，LP-168拟开发适应症主要聚焦于多发性硬化症（MS）和视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）等自身免疫性疾病，在临床前研究中已经展现出良好的安全性和疗效潜力。

具体来看， 加上上文提到的tolebrutinib，截至目前全球已有3款自免BTK抑制剂申报上市，分别还有赛诺菲的Rilzabrutinib以及诺华的Remibrutinib

而在已打的火热的MS领域，另行差异化也是必不可少的选择。

其中赛诺菲手中的另一款BTK抑制剂Rilzabrutinib则将适应症瞄准了免疫性血小板减少症（ITP），目前在美国和欧盟接受监管审查，FDA的PDUFA日期为今年8月29日。若其能够获得批准，将成为全球首款治疗ITP的BTK抑制剂。

从机制上来看，Rilzabrutinib具有靶向B细胞和巨噬细胞的多种作用机制，一方面可以减少致病性自身抗体的产生，另一方面减少巨噬细胞介导的血小板破坏，这种双重作用机制有望改善各种ITP并发症。

另外，叠加Principia的TAILORED COVALENCY®技术，使得共价药物可以同时嵌入靶蛋白上的两个位点内，一个是真正需要靶向的位点（对接区域），一个是邻近的位点（半胱氨酸结合元件），使得药物不仅具有高度靶向性，而且不易与非靶分子产生相互作用。

TAILORED COVALENCY®技术

图源：Principia Biopharma

诺华的Remibrutinib则选择了慢性自发性荨麻疹（CSU）适应症，其由各种因素导致皮肤、黏膜、血管发生暂时性炎症充血和组织内水肿，是一种严重影响生活质量的自免疾病。在针对CSU的III期REMIX-1和REMIX-2两项研究中，Remibrutinib均取得积极结果，达到所有主要终点和次要终点，或将成为近十年来首个新型CSU药物。

随着PDUFA日期临近，标志着BTK抑制剂在自免领域开始进入收获期，BTK靶点的“跨界”潜力或将重塑自免疾病治疗格局。