【IGC2024 9月7日精彩演讲摘要】基因治疗创新与CMC专场

嘉宾：吴士文（张淑），中国人民解放军总医院第一医学中心神经内科，教授

朱钧博士介绍了SMaRT功能修复及SPARCC功能重置的RNA剪接重写编辑技术，提出重写编辑药物开发有缺乏高效筛选手段、无高通量实验数据、缺乏药物分子评价手段等核心瓶颈，对此朱钧老师从药物分子高通量筛选、药物性能精准分子评价、药物分子迭代与优化提出了解决方案。RNA重写编辑药物开发有不可替代的独特临床应用场景，功能修复方面治疗罕见病，功能重置方面治疗慢性疾病、肿瘤、感染等常见病。朱钧博士以雷特综合征的治疗为例，将RNA重写编辑与RNA单碱基编辑、tRNA治疗基因替代疗法、X染色体重激活等治疗方案进行了MOA对比，提出其精准时空调控、无过表达风险、毒副作用低等优势。后续平台将从构建人源化MeCP2突变小鼠模型、RNA高级结构分析和密码子优化、SMaRT体内分子重构等方面规划研发。

郭教授认为目前基因治疗缺乏有效的调整表达时间和表达量的方法，传统基因表达调控技术不兼容AAV基因治疗，对此郭教授团队以“针对心血管基因治疗开发新型基因调控技术”为研究目标，用FDA批准的小分子作为基因开关诱导剂，从心血管系统中衍生出基因开关核酸元件，用基因开关实现心血管疾病First-in-class疗法。郭教授介绍，基因表达调控技术从Tet-ON发展到DreAM，DreAM以RNA剪接-蛋白翻译为底层原理，将FDA批准的小分子小型模块化元件作为核心组分，具有简洁易用、副作用小、DNA治疗载体通用等优点。接着郭教授指出了潜在的新型AAV基因治疗思路，时间控制上从长期调控到口服小分子调控；表达含量上，由AAV剂量控制到AAV剂量控制+口服小分子调控。郭教授最后介绍了First-in-class心脏再生疗法，将传统上不可能的心脏AAV疗法通过NDreAM实现，基于AAV-DreAM技术的YAP可控激活载体，通过YAP瞬时激活建立心肌去分化-增殖-再分化循环，用DreAM控制的YAP瞬时激活介导心肌修复，并避免心肌过度肥厚和动物死亡，实现了技术突破。

曲老师从rAAV基因治疗及其发展近况、建立rAAV基因治疗产品质量标准体系、rAAV质检概览及方法、热点问题的思考四个方面进行介绍。AAV载体以AAV载体及生产平台化为未来发展方向在快速发展，但仍面临产量、产能、生产工艺、产品质量及质量标准等方面的挑战。对此曲老师提出了可能的解决方案，包括对相关技术进行提高与突破，去中心化与中心化生产，其中去中心化由于其更高的灵活度更是势在必行；QbD方面，指出建立业界标准化的分析方法，深度理解产品及其质量，提高生产稳定性及产品质量；另外还需产品开发阶段及产品相匹配，并基于科学的管理模式，借鉴获批产品经验，促进监管部门与业界互动等。接下来曲老师在建立与产品研发阶段相匹配生产及质量体系方面详细展开。对基于风险控制策略，曲老师介绍了AAV类基因治疗产品生产工艺过程的质量控制关键点，主要包括物料控制、过程控制和放行检验。

辛总监从AAV生产系统的选择、瞬时转染系统大规模生产生产流程、HEK293细胞株的选择、质粒设计、细胞转染、上游工艺补料、生物反应器工艺放大策略、亲和层析、rAAV原液和制剂的检测放行、质量评估等方面介绍了重组腺相关病毒生产的工艺开发，其中细胞株的选择直接影响了AAV生产工艺的成功率，质粒设计对于提升AAV工艺表现至关重要，细胞转染是上游控制最重要的工艺步骤，上游工艺补料提升AAV产量和质量，亲和层析是去除工艺过程杂质的重要保障，全面的质量评估是保证AAV药物安全性与有效性的前提。工艺变更的一般流程是变更申请、影响及风险评估、实施计划制定及批准、变更实施及确认、变更申报。辛总监介绍了rAAV产品药学可比性研究的重要考量点，主要是药学可比性研究内容、设置合理的可比性接受标准、设计合适的分析策略及阶段适应的可比性研究策略。

陆英明，HuidaGene Therapeutics, Co-founder, CEO, and Head of Medical

曲光，苏州诺洁贝生物技术有限公司，COO

陈意雄，凌意生物，CSO，联合创始人

和赛超，神济昌华（北京）生物科技有限公司，AAV CMC平台负责人

刘肖： 对于基因治疗在现在这个阶段，你们的信心指数是多少，以及为 什么？

和赛超： 我是处于一个比较乐观的一个态度。2019年之前中国市场，包括国外市场，其实基本上上市要还非常少的。然后19年之后，尤其是20年之后，国内基本上呈指数增长。基因治疗的优点是非常明显的，对一些传统的手段不能治疗的一些疾病或者一些遗传病来讲，它是非常有优势的。所以现在就是等一个契机，等一个爆发的契机。未来五年我相信上市的药物可能会也是爆发式的一个增长，这是我对基因治疗未来的 看法。

陈意雄： 综合来讲，研发端我觉得是非常有信心的。90分到100分。但最后咱们都是在做研发，我们不管是自己投资的也好，或者拿个融资也好，最终还是要对公司股东、对投资的人要有一个交代。我觉得从整个来说，我觉得是一个谨慎乐观。因为最终需求在那里，所有的需求必然要去满足的，特别是这个未被满足的临床需求。所以有需求的话都是会有人去走的，走的多了，这就有 了路。

刘肖： 从CMC的角度，您怎么看成本问题？生产成本对BioTech重要吗，你怎么去平衡成本和 安全？

和赛超： 现在国产化是一个非常大的趋势,包括国家的政策都在支持国产的一些制造商，其实从CNC角度来讲，我觉得公司策略非常关键。从政策和海外成本来说，国产化这条路可行，海外成本非常高，国产化是降低成本的一种方式。第二点，卖给国外药企，如果一味追求国产化也不是好的选择。要考虑整个生产工艺是否能够达到他们的要求，即综合评价。我们最终要关注质量，在质量达标的前提下去降低成本。陆英明：我觉得降低生产成本方面很重要。如果花钱做同样的事情，如何降低剂量，我们发表了相关文章来 辩论。

陈意雄： 成本肯定非常重要，也肯定要去控制，它是其中一个考量，但占比重并不是特别多。对于罕见病，为什么我们会觉得现在成本很高，很多时候是因为我们自己在做这个，我们公司在运营推进研发的过程，会发现我们要做大规模的生产或者研发的过程，每一分钱对于公司的运营研发来说都是非常非常有痛感的。这个可能会是一种错觉。我觉得对于患者来说，我们源头上去控制成本。如果是考虑到商业化的场景，我觉得生产成本的因素会比较小，但是对于我们这种BioTech来说这个成本还是非常非常关键 的。

曲光： 成本对于定价的影响我不认为非常关键，当然运营成本无论如何要控制。大家不要把生产成本作为一个药物定价的重要指标。还是这样说，你为病人解决了什么问题，你的市场、你的病人群体，能够承担什么样的一个药物定价。这个大概更加关键。我们中国现在的水平我认为比美国人差不了多少。从社会富裕程度角度来讲，我们应该可以支付这样的一个新药，这个我觉得我是挺有信心的一 个状态。

刘肖：怎么去看变更，什么叫做合理 的变更？

曲光： 对于变更不可避免，主要是城市，时间的问题。自身对于变更的理解也是非常重要的。基本原则是不要overkill，不要自己把这个定义成非常非常高的水平来执行。跟监管机构沟通，走出科学化管理的路子，借鉴国外的经验。不是反对高标准，但不能无限扩大它。三批次真正是解决稳定性的问题而不是安 全性的问题。

陆英明： 其实我之前也有跟人说过，我确实认为在我们想要改变的时候我们也需要改变了。我们也是这样做的，但不是所有的人都能做到。问题是我们想明白为什么要变更，这点对我来说很 重要。

陈意雄： 对于变更，需要接受这样的情况，一切都需要变化，在变化中发展。保证药物的安全性、有效性的大原则，做任何变更药在这两点上要有确实有效的数据，我们也在做相应的一些工 作。

和赛超： 发现早期工艺的缺陷才知道往哪个方向去变。尽早去做改变，对于CDE符合检测标准就是可行的。

（嘉宾未确认）