《科学》：压力大容易抑郁！科学家揭示表观遗传学层面的作用机制

日前，西奈山伊坎医学院的一项研究表明，在涉及情绪和抑郁的大脑区域，早期的生活压力会通过长期的转录程序编码终身的压力敏感性。相关研究于6月15日发表于Science杂志。

据了解，西奈山伊坎医学院团队的研究重点为表观遗传学，即研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达的可遗传的变化的一门遗传学分支学科。

此前对人类和动物的研究表明，早期的生活压力会增加抑郁症和其他精神疾病的风险，但是此前，两者间的神经生物学联系仍然难以捉摸。

这一重磅发现的主要研究人员Catherine Peña博士表示：“我们的工作在一个敏感的窗口期中确定了压力的分子基础，即小鼠在成年后对压力的反应。”她谈到：“我们发现，干扰老鼠的母性行为会导致幼鼠VTA（中脑腹侧被盖区）数百个基因的水平发生变化，甚至在我们察觉到行为变化之前，使大脑区域处于类似抑郁症的状态。从本质上说，这个大脑区域具有了终生的、潜在的抑郁症易感性，只有在遇到额外的压力后才会显现出来。”

具体来说，西奈山的研究人员鉴定出了一种发育转录因子，确定了Otx2（orthodenticle homeobox 2）在持久的基因变化中主要调节因子的作用。研究小组表明，在敏感期（出生后10-20天）感受到压力的幼鼠会在VTA区域抑制Otx2的水平。虽然Otx2水平最终在成年后恢复，但这种抑制已经产生了持续到成年期的基因改变，这表明，早期的生活压力打乱了由Otx2编排的年龄特异性发育规划。

此外，在早期处于压力敏感期的小鼠，在成年期获得了额外的压力后，更可能屈服于抑郁行为。虽然所有小鼠在额外的成年压力之前均表现正常，但压力的“第二击”更有可能引发敏感期小鼠的抑郁症行为。

为了测试Otx2对压力敏感性的作用，研究小组开发了一种病毒工具，用于增加或减少Otx2的水平。研究人员发现，早期Otx2的抑制对增加成年期压力的易感性是必要和充分的。

Peña博士谈道：“我们预测，只能通过改变敏感期Otx2的水平，才能改善或模拟早期生活压力的影响。虽然这对抑郁行为产生了真实而持久的影响，但令我们惊讶的是，我们也可以通过在成年期间改变Otx2水平在短时间内改变压力敏感性。

目前我们知道，对于语言学习等行为，幼年时期至关重要。人们也在思考，儿童是否也存在一个敏感期，使压力或逆境对大脑发育特别是情绪调节系统产生终生的影响，但对此人们还知之甚少。这项研究首次使用全基因组工具了解了早期生活压力如何改变VTA的发展，为情绪发展的敏感窗口期提供了新的证据。

“这一研究将有助于了解早期生活压力导致的抑郁症风险增加的分子相关性，并可能为寻找敏感窗户期的人类研究铺平道路。”西奈山弗里德曼脑研究所所长Eric J. Nestler博士谈到，“这项研究的最终目标，是为经历过儿童期压力和创伤的个体开发出相应的治疗方法。”

参考文献：

Catherine J. Peña et al. Early life stress confers lifelong stress susceptibility in mice via ventral tegmental area OTX2. Science, June 2017 DOI: 10.1126/science.aan4491

原文标题：

Early stress confers lifelong vulnerability causing alterations in a specific brain region

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