原创 | 礼来扩张双抗药物管线

今天礼来旗下LOXO宣布将与Merus合作开发三款CD3双抗药物。礼来将支付4000万首付、2000万股权，每个产品最多可获得5.4亿里程金、合作总值可达16亿，如果产品上市Merus还可以获得10%左右销售提成。Merus的技术平台叫做Biclonics®，号称已经找到170多个不同性质CD3抗体轻链。礼来则认为CD3双抗正在成为最具颠覆性的肿瘤免疫疗法。今天Mercus趁股票上扬6%宣布将募资6000万美元。

礼来最近刚刚终止两个双抗产品的临床开发，即PD-L1/TIM-3双抗LY3321367和一个IL-23/CGRP双抗。双抗目前是个火热的抗体药物前沿，但真正成功药物的并不多见。美国只上市了CD3/CD19双抗Blincyto和F8因子模拟物Hemlibra，但最近强生的cMET/EFFR双抗表现也不错。现在临床阶段的双抗以CD3双抗为主，设计理念与CAR-T、ADC类似都是把杀伤机制与肿瘤特异抗原通过双抗结合在一起。但双抗生产和成药性仍有不小障碍，LY3321367据说是因为免疫原性而放弃、Hemlibra上市后也发现有中和抗体产生。实体瘤肿瘤特异抗原有限也限制了这个技术。肿瘤以外双抗涉足不多，尽管占有半壁江山的Hemlibra是个血友病药物。

CD3双抗自Blincyto和比较相似的CAR-T疗法上市后吸引了大量资源，礼来现在进来似乎有点晚了。但这是制药业生态系统的常态，大药厂通常会等到技术相对成熟时才进场。几乎所有新技术都是这个次序，生物技术公司冒险开辟新领域、大药厂进来收购开始商业化，如最近大药厂在基因疗法、基因编辑的布局。一是这样尖端的平台需要长时间的摸索才能挖掘出全部价值，二是小型生物技术公司难以与这些巨无霸药厂在市场竞争中抗衡。有很多人说大药厂缺少创新精神、生物技术公司才是新药创新源泉，其实呢这里有大药厂比较臃肿的因素、但也有脆弱的生物技术公司被迫留在高风险区的因素。以执行力为主的晚期临床开发、报批、市场推广等活动是大药厂的强项，如果执行路径清晰这些老牌大药厂的战斗力是不容忽视的。

双功能药物是药物设计的一个主要领域，因为很多疾病并非一个蛋白出现故障造成。有时候调控一个蛋白虽然能控制疾病、但需要很高剂量药物，而如果引入第二个调控机制则可以大大降低有效剂量。传统的多靶点药物设计是融合两种药物的药效团、一鸟二石，如礼来自己的GIP/GLP双激动剂tirzepatide、最近在晚期临床产生非常惊艳的数据。早期选择性较差的药物如多数中枢神经药物也调控多种靶点，但属于筛选出来的多靶点药物、有靠天吃饭的味道。现在的双功能药物设计更加理性和精确，以空间为设计思路的技术成为一个主要方向。除了双抗还有诱导蛋白降解的多种技术，是把E3链接酶等蛋白降解机制与治疗靶点在空间上拉近。更广泛的药物诱导聚合也是一个前沿。