天津医科大学郝继辉团队Cell Research重磅揭示痛觉神经元调控PDAC进展：靶向CGRP信号

近年来， “ 癌症神经科学 ” 成为肿瘤研究的新风口。神经系统不仅调控器官功能，更与肿瘤发生、转移和免疫逃逸密切相关。胰腺导管腺癌（ PDAC ）作为 “ 癌王 ” ，以神经浸润（ PNI ）和剧烈疼痛著称， 5 年生存率不足 10% 。 然而，痛觉神经元（ nociceptor neurons ）在 PDAC 中的作用机制长期模糊。

痛觉神经元是否通过重塑肿瘤微环境（ TME ）驱动 PDAC 进展？其与癌痛的关联机制如何？

天津肿瘤医院郝继辉 / 王旭超团队联合杜克大学纪如荣教授 3 月 24 日 在《 Cell Research 》发表重磅研究 ，首次揭示：

痛觉神经元通过释放 CGRP （降钙素基因相关肽）与癌症相关成纤维细胞（ CAFs ）勾结，抑制 NK 细胞功能，促进 PDAC 进展和疼痛。

靶向 CGRP 信号（如抗偏头痛药物 Rimegepant ）可同时抑制肿瘤生长并缓解疼痛，为临床提供双效治疗策略。

痛觉神经元与肿瘤微环境的神秘联系

5+痛觉神经元在肿瘤微环境中的分布与功能

Part 1 ：痛觉神经元是 PDAC 的 “ 帮凶 ”—— 从现象到机制突破

关键发现 1 ： PDAC 中痛觉神经异常增生，与疾病进展正相关

临床证据：通过免疫荧光染色，团队发现 PDAC 患者的肿瘤组织中 CGRP ⁺ 痛觉神经纤维密度显著高于正常胰腺。

动物模型验证：在 PDAC 小鼠模型中，化学消融（树脂毒素 RTX ）或遗传敲除（ TRPV1-DTR 小鼠）痛觉神经元后，肿瘤体积缩小、小鼠生存期延长。

疼痛缓解：神经消融还显著减轻了 PDAC 相关的机械性痛觉超敏和自发疼痛，提示痛觉神经元直接参与癌症疼痛。

亮点：首次明确痛觉神经在 PDAC 中的促癌作用，且与疼痛症状直接关联。

图 1 ：痛觉神经元在 PDAC 中的分布与功能

Part 2 ：痛觉神经元如何 “ 策反 ” 免疫系统？ NK 细胞是关键受害者

关键发现 2 ：痛觉神经元通过 CAFs 抑制 NK 细胞功能

单细胞测序突破： scRNA-seq 显示， RTX 消融痛觉神经后，肿瘤微环境（ TME ）中 NK 细胞比例和活性标志物（ TNF-α 、 Granzyme B ）显著升高，而 T 细胞无显著变化。

图 2 ：痛觉神经元消融对 NK 细胞的影响

机制链条：

CGRP-CAFs 轴：痛觉神经元释放的 CGRP 与 CAFs 表面的受体 RAMP1/CALCRL 结合，抑制 CAFs 分泌 IL-15 。

IL-15 缺失： IL-15 是 NK 细胞存活和活化的关键因子，其减少导致 NK 细胞浸润不足和功能衰竭。

NK 细胞依赖性：通过抗体清除 NK 细胞或使用 Rag1⁻/⁻ 小鼠（缺乏 T/B 细胞）证明， NK 细胞是痛觉神经促癌效应的主要执行者。

亮点：颠覆性发现 —— 痛觉神经不直接作用于肿瘤细胞，而是通过 CAFs 间接 “ 瘫痪 ”NK 细胞，揭示神经 - 间质 - 免疫的三方互作。

图 3 ： CGRP 对 NK 细胞的调控作用

图 4 ： IL-15 在 CGRP 调控中的关键作用

Part 3 ：靶向干预 —— 从实验室到临床的转化曙光

关键发现 3 ：阻断 CGRP 信号可 “ 一石二鸟 ”

药物验证：口服 CGRP 受体拮抗剂 “ Rimegepant （已获批治疗偏头痛） ” 显著抑制 PDAC 生长，延长生存期，并缓解疼痛。

基因敲除佐证：全局敲除 CGRP （ Calca ^⁻/⁻ 小鼠）或 CAFs 中 RAMP1 ，均能恢复 NK 细胞功能。

临床相关性： PDAC 患者中， CGRP ⁺ 神经高浸润与 NK 细胞低浸润、高疼痛评分、不良预后显著相关。

亮点：老药新用 ——Rimegepant 或成首个同时靶向 PDAC 进展和疼痛的临床候选药物。

图 5 ： CGPR 可抑制 CAF 分泌 IL-15

Part 4 ：痛觉神经与 CAFs 的 “ 恶性循环 ”——NGF-CGRP 正反馈

关键发现 4 ： CAFs 通过 NGF 反哺痛觉神经

双向调控： CAFs 分泌的 NGF 进一步促进痛觉神经元释放 CGRP ，形成 NGF-CGRP-IL-15-NK 细胞的正反馈环路。

治疗意义：联合靶向 NGF （如抗 NGF 抗体）和 CGRP 可能增强疗效。

图 6 ：痛觉神经元与 CAFs 相互作用，抑制 NK 细胞

总结与展望：改写 PDAC 治疗范式的 “ 神经免疫疗法 ”

这项研究不仅揭示了 PDAC 中痛觉神经的促癌机制，更提出 “ 神经 - 免疫 - 肿瘤微环境 ” 的精准干预策略：

诊断价值： CGRP ⁺ 神经浸润可作为 PDAC 预后标志物。

治疗突破： Rimegepant 的临床转化潜力亟待验证。

未来方向：探索其他癌种中神经 - 免疫互作的普适性。

当肿瘤 “ 绑架 ” 了神经系统，科学家的任务就是切断这条黑色纽带。天津团队的发现，为 PDAC 患者点亮了一盏新的希望之灯。

此外， 2025 年 2 月 19 日， 南通大学附属医院胃肠外科副主任医师、副教授支小飞作为唯一第一作者，在国际顶级期刊《 Nature 》上发表了题为《 Nociceptive neurons promote gastric tumour progression via a CGRP–RAMP1 axis 》 的研究论文。

技术路线：

胃癌模型构建

├─ 多模型验证（ MNU 、基因工程鼠、原位移植）

└─ 神经示踪标记 CGRP ⁺ 神经元

NGF 依赖性神经扩增

├─ RNA 测序筛选 NGF 高表达

├─ Ngf 敲除 /TRK 抑制剂验证

└─ 血管生成分析（ CD31 染色）

CGRP-RAMP1 信号轴

├─ 单细胞测序揭示 RAMP1 高表达

├─ 3D 共培养钙成像（ jRGECO1a ）

└─ 光遗传学验证双向信号

功能实验与机制

├─ DREADD 激活 / 消融（ CNO/DT ）

├─ 转移模型（ CTCs 、肝转移）

└─ Rb-E2F 通路调控（ PI3K/CaMK ）

临床验证与转化

├─ 人组织芯片分析（ CGRP ⁺ 神经密度）

├─ TCGA 预后关联

└─ CGRP 拮抗剂疗效验证（ rimegepant ）

该 研究 揭示了胃癌（ GC ）与周围痛觉神经元之间通过 CGRP-RAMP1 信号轴形成的功能性神经环路，阐明其在肿瘤进展和转移中的关键作用 。 痛觉神经元通过 NGF 依赖性机制在胃癌微环境中显著扩增，并通过释放降钙素基因相关肽（ CGRP ）激活肿瘤细胞中的 RAMP1 受体，驱动钙信号传导和肿瘤增殖。这一发现为靶向神经 - 肿瘤交互作用提供了潜在治疗策略。

这项 研究首次揭示胃癌与痛觉神经元间的直接互作机制，提出靶向神经 - 肿瘤环路的治疗新策略，为开发基于 CGRP 抑制剂的胃癌精准疗法奠定理论基础。

三阴性乳腺癌（ TNBC ）是一种侵袭性强、治疗选择有限的乳腺癌亚型，其对免疫检查点抑制剂（ ICI ）的响应率较低，主要归因于肿瘤异质性、免疫抑制性微环境以及 PD-L1 表达的动态变化。近年来，生物电子医学作为一种新兴领域，通过特定神经刺激调节器官功能，展现出在癌症治疗中的潜力。 四川大学华西医院的研究团队探索了坐骨神经刺激（通过足三里穴位 ST36 ）对 TNBC 抗肿瘤免疫反应及免疫治疗效果的影响。

研究发现，坐骨神经刺激通过激活迷走 - 肾上腺轴，释放多巴胺（ DA ），显著增强了肿瘤微环境中自然杀伤（ NK ）细胞的细胞毒性，从而抑制了 4T1 肿瘤的生长。单细胞 RNA 测序和流式细胞术分析显示，坐骨神经刺激显著增加了肿瘤中 Gzmb ⁺ NK 细胞亚群的比例，并提高了 NK 细胞中 Gzmb 和 Ifng 的表达，表明 NK 细胞的细胞毒性增强。此外，坐骨神经刺激还通过 IFN-γ 信号通路上调了肿瘤细胞中 PD-L1 的表达，提示其可能引发免疫逃逸。然而，将坐骨神经刺激与抗 PD-1 治疗联合使用时，这种联合疗法在抑制肿瘤生长方面优于单一疗法，并显示出良好的安全性。

研究进一步揭示了坐骨神经刺激通过 D1 样多巴胺受体 -cAMP-PKA-CREB 信号通路增强 NK 细胞活性的分子机制。实验表明， DA 通过激活 NK 细胞上的 D1 样受体，显著增强了 NK 细胞的细胞毒性和 IFN-γ 的产生。阻断 D1 样受体后，坐骨神经刺激对 NK 细胞的激活作用被完全抑制。此外，研究还发现，坐骨神经刺激诱导的 IFN-γ 产生具有肿瘤特异性，并通过 JAK/STAT1 信号通路上调了肿瘤细胞中 PD-L1 的表达，这为联合抗 PD-1 治疗提供了理论依据。

这项研究不仅阐明了坐骨神经刺激通过多巴胺信号调控 NK 细胞功能的机制，还为 TNBC 的治疗提供了新的策略。

天津医科大学肿瘤医院郝继辉 、南通大学附属医院 支小飞 、四川大学华西医院李光启等 团队的研究，如同一把钥匙，开启了 癌症 治疗和疼痛管理的新大门。通过靶向痛觉神经元或 CGRP 信号通路，我们有望实现更有效的肿瘤控制和疼痛缓解。这一旅程虽然充满挑战，但也充满了无限可能。让我们共同期待，科学的光芒能够照亮更多患者的未来。

痛觉神经元与肿瘤微环境的神秘联系

5+痛觉神经元在肿瘤微环境中的分布与功能

Reference ：

1. Wang K, Ni B, Xie Y, et al. Nociceptor neurons promote PDAC progression and cancer pain by interaction with cancer-associated fibroblasts and suppression of natural killer cells. Cell Res. Published online March 24, 2025. doi:10.1038/s41422-025-01098-4

2. Zhi X, Wu F, Qian J, et al. Nociceptive neurons promote gastric tumour progression via a CGRP-RAMP1 axis. Nature. Published online February 19, 2025. doi:10.1038/s41586-025-08591-1

3. Li G, Jiang Y, Tong H, et al. Sciatic nerve stimulation enhances NK cell cytotoxicity through dopamine signaling and synergizes immunotherapy in triple-negative breast cancer. Drug Resist Updat. 2025;79:101212. doi:10.1016/j.drup.2025.101212

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