冻结肩的病理生理学

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作者：吴岩 叶招明* 携肘并肩

冻结肩的病理生理学是一个极其复杂的过程，而且大量文献也表明，我们对其病理生理的理解还远远不够。然而，得益于近期研究的进展，我们开始逐渐积累了更多关于这一疾病相关因素的知识。本章的目的是为了提供一个关于冻结肩病理生理更深入的理解。 我们的讨论从肩关“节囊及其 韧带的解剖结构开始，这是理解冻结肩病理生理的基础。接下来，我们将更新关于细胞过程以及导致组织纤维化的复杂机制的信息。此外，我们还将探讨与冻结肩相关的免疫学和内分泌因素，这些因素在疾病的发展和治疗中起着至关重要的作用。

病理解剖学

冻结肩的病理生理学机制

炎症

尽管冻结肩的确切发病机制仍然存在争议，但现在越来越多的人接受了免疫细胞在其中的核心作用。 虽然过去的研究已经承认了炎性细胞和蛋白质的存在，并描述了冻结肩的初始炎症阶段，但许多人低估了炎症在驱动冻结肩所观察到的慢性纤维化病理过程中的关键作用，而不仅仅关注冻结肩的最终表现，即纤维化。 在冻结肩患者的关节囊组织中已经鉴定出各种免疫细胞，包括B细胞、巨噬细胞、肥大细胞和T细胞。 有越来越多的证据表明，在软组织中，无论是在健康还是在疾病中，免疫细胞与基质细胞之间存在着相互关系，随着我们进入单细胞基因组时代，出现了关于冻结肩存在离散亚型免疫细胞的新数据，包括几个亚群的树突状细胞和T细胞。 免疫细胞及其介质已被认为在推动许多纤维化疾病的进展方面起到了作用，现在对它们在软组织疾病中的作用有了更深入的认识。 虽然在纯病理情况下解释免疫细胞的存在很简单，但它们在软组织中的稳态和治疗作用现在已经变得明显。 在缓解风湿性关节炎患者中已经鉴定出一种亚型的巨噬细胞，其表型类似于健康肩袖中存在的一群巨噬细胞，在疾病中减少。 这些稳态或解决治疗细胞的丧失可能表明这些细胞在维持健康组织中具有功能。

冻结肩一直被描述为肩袖的慢性纤维化疾病，因此 细胞因子研究的主要重点是TGF-ß的作用 。许多研究表明，TGF-ß在纤维化疾病中发挥着不可置疑的作用，而冻结肩也不例外。冻结肩组织中高度表达TGF-ß，而且它还可以诱导大量细胞纤维化反应，包括基质蛋白的产生、成纤维细胞的增殖、更大程度的肌成纤维细胞分化以及胶原凝胶的收缩。此外，其他细胞因子，如COX-1、COX-2、IL-1、IL-6、IL-10、GM-CSF、M-CSF、血小板来源生长因子（PGDF）和TNF-α，在患病的肩袖中已被证明发生了失调[16,21]，可能会促使炎症和基质反应。此外，与对照组成纤维细胞相比，从患病肩袖中培养的成纤维细胞产生的炎性细胞因子水平（如IL-6、IL-8和CCL-20）更高。

在冻结肩组织中，细胞因子IL-33也被发现升高，它同样可以作为一种报警物质 。报警物质是损伤相关分子模式的成员，已经被描述并与临床症状相关联。Cher等人检查了冻结肩患者的关节囊组织 H&E染色 ，发现了成纤维细胞的高度细胞增生和增加的血管生成，以及报警物质IL-33、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、S100A8和S100A9的高水平，这些水平与患者报告的疼痛程度显著相关。这些报警物质可以从免疫和基质细胞中释放，并可能充当两个区域之间的桥梁。

神经和血管机制

尽管疼痛可能是冻结肩最基本的症状，但导致这种疼痛的因素尚不清楚。在冻结肩中， 与神经相关的标志物（神经生长因子受体p75、生长相关蛋白43 [GAP43]、蛋白基因产物9.5 [PGP9.5]）呈增加趋势 。此外，与疼痛途径相关的报警物质和细胞因子（如IL-33和IL-8）在冻结肩病理中发挥着作用，表明炎性介质可能在中枢敏感化过程中发挥作用。

新血管生成在冻结肩活检中常见，强调了它在冻结肩病因学中的关键作用。 血管和血管生成标志物（CD34、ICAM1、VCAM1和VEGF）通常在冻结肩的组织学和影像学研究中显示出上调 。增加的血管生成可能解释了更多炎症细胞及其介质传送至关节囊部位，这些研究表明，新血管生 成和新神经支配在冻结肩中起着关键作用，后者可以解释与冻结肩相关的难以忍受的疼痛。虽然冻结肩中的中枢敏感化尚未进行研究，仍然是推测性的，但这可能解释了为什么一些患者对目前的干预措施具有抵抗力，并可能受益于不 同的方法。

基质相关机制

纤维化是冻结肩所表现出的基本过程。在关节囊内，成纤维细胞是主要的细胞类型，负责形成组织结构的细胞外基质（ECM）。在正常的稳态条件下，主要的基质蛋白是Ⅰ型胶原；然而，在病理条件下，当对基质蛋白的转化需求增加时，更为不成熟和无序的Ⅲ型胶原会被大量生成。此外，还有其他几种结构性基质蛋白的表达也增加，包括波形蛋白、纤维连接蛋白和腱素C。此外，在冻结肩中，一组调节基质重塑的酶也发生了失调。基质金属蛋白酶（MMPs）和组织金属蛋白酶抑制因子（TIMPs）在冻结肩中均发生失调。有报道称， MMPs 1、2、3、4、7、8、9、12、13和14以及TIMPs 1和2参与了冻结肩的发生 。这些蛋白酶在ECM的转化过程中起着至关重要的作用， MMPs和TIMPS之间的平衡对基质重塑和解决至关重要。在一项抗癌治疗试验中使用了TIMP类似物，结果显示其中50%的受试者出现了双侧冻结肩 ，这突显了MMPs和TIMPS之间的平衡在基质重塑和解决中的重 要性。

有趣的是，冻结肩纤维母细胞的许多纤维化特征被归因于TGF-ß增加的影响。TGF-ß被广泛描述为导致与冻结肩相关的纤维增生效应的关键生长因子，包括成纤维细胞增殖、增加基质蛋白产生以及改变MMP/TIMP活性。长期以来，TGF-ß已被证明可以诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化，这些细胞是冻结肩和其他纤维化条件的标志，增加了收缩性和更多的基质。此外，现在对其他可能在纤维化效应中发挥作用的细胞因子有了更深入的认识，包括IL-1、IL-4、IL-13和IL-17A。纤维化障碍的一个可能受细胞因子调控的方面是成纤维细胞激活现象。已经证明，激活的成纤维细胞表达了更多的CD44、CD55、CD90（THY1）、CD106（VCAM1）、CD248（内皮素）、脚板蛋白、尿苷二磷酸葡萄糖脱氢酶、羟脯氨酸-4-羟化酶和脯氨酰内肽酶FAP（也称为成纤维细胞激活蛋白）。与健康的成纤维细胞相比，这些升高的蛋白质是几种肌肉骨骼疾病，包括冻结肩的成纤维细胞的表型，会产生更多的炎性蛋白质。然而，这些蛋白质的增加表达是否直接导致了病理性纤维母细胞，或者是否只是病理性纤维母细胞 的表型现象仍然有争议。

代谢机制

糖尿病患者中冻结肩的终身患病率为10%至30%，远高于一般人群的2%至5%。随着糖化血红蛋白A1c水平的累积增加，冻结肩的发病率也随之增加。糖尿病患者的冻结肩往往持续时间更长，并且更难以对保守治疗产生良好的反应。这其中的确切机制很可能是多因素的。一些作者假设高级糖基化终产物（AGEs）在其中扮演重要角色。AGEs是通过一种称为非酶促糖基化的过程形成的，当葡萄糖与蛋白质形成共价加合物时，由氧化应激引起。当AGEs与长寿命蛋白结合时，它们无法被正常的重塑降解，而在结缔组织中积累。这是一个随着年龄逐渐进行的正常过程，可以通过耐力训练减缓，但在糖尿病患者中会加速。一种特别引人关注的非酶促“AGE”反应是胶原蛋白的交联改变。过多的AGEs可以导致病理性胶原交联和组织结构变化，使组织更难受压[38]。与对照组相比，冻结肩患者的关节囊组织样本中AGEs的水平显著增高。已经显示在糖尿病肾病中，AGEs可以降低MMPs的表达并增加TIMP的表达，类似于冻结肩中ECM转化失衡的致病机制。此外，研究表明在糖尿病视网膜病变和肾病中，AGEs的积累会导致基本成纤维细胞生长因子的表达增加，并且促纤维化细胞因子的表达也增加，例如TGF-β1、PDGF和结缔组织生长因子。有假设认为， AGEs的这些促纤维化作用也在冻结肩的病理生理学中发挥作用，并部分解释了为什么糖尿病患者的冻结肩更难治疗 。

血清脂质和胆固醇水平的升高与冻结肩的发展有关，无论是与糖尿病一起还是独立于糖尿病。与血管炎症和免疫反应相关的炎性脂蛋白是冻结肩发展的独立危险因素。

除了高脂血症和高血糖，甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退也与冻结肩的风险增加相关 。降钙素可能是甲状腺功能紊乱和冻结肩之间的联系，因为降钙素缺乏是这两种疾病的特征。降钙素是由甲状腺分泌的一种激素，被认为能抑制成骨细胞活性并降低肾脏对钙的排泄。通过免疫组织化学技术，可以证实肩关节滑膜和关节囊被纤维母细胞中富含降钙素受体。与鲑鱼降钙素刺激的冻结肩患者培养的纤维母细胞显示出Ⅰ型和Ⅲ型胶原的产生显著减少。此外，如果使用 鲑 鱼 降钙素处理，纤维母细胞的粘附能力也会减弱。鼻腔降钙素喷雾治疗冻结肩的功效已在一项安慰剂对照的双盲随机试验中得到证实。

总之，冻结肩的病理生理学仍然不清楚，但 越来越多的证据开始阐明炎症、神经/血管变化、基质驱动的变化以及代谢紊乱在这种疾病中的作用 。