专栏名称: ioncology

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解读NCCN和ESMO指南，EGFR突变肺癌一线推荐乱花迷眼，专家指导“优选”有方！

ioncology · 公众号 · · 2020-12-14 19:02

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编者按 ：NCCN和ESMO指南对于EGFR突变肺癌一线治疗有7、8种推荐，如何选择最适合的药物，如何安排最佳的治疗顺序？基于指南推荐和药物经济学等因素，印度孟买塔塔纪念中心肿瘤医学教授Vanita Noronha给出以下建议。

Vanita Noronha

医学肿瘤学教授

印度孟买塔塔纪念中心

对于EGFR突变的晚期肺癌患者，NCCN指南和泛亚ESMO指南列出了7、8种一线治疗方案 ^1,2 。这些选择可以大致分为①单药口服酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，包括吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、达可替尼或奥希替尼；②TKI联合治疗策略：TKI联合 VEGF抑制剂（如雷莫芦单抗和贝伐珠单抗）；TKI联合化疗。

◆ 第一代TKIs的研究数据和患者结局大致相似 ：应答率约为50%~80%，中位无进展生存期（PFS）约为8~11个月，中位总生存期（OS）约为19~35个月 ³ 。

◆ 其他治疗选择， 包括新一代TKIs、TKIs与VEGF抑制剂/静脉化疗联合，与第一代TKIs单药治疗相比，都能在更大程度上改善疾病控制和PFS 。但是这些治疗选择没有与阿法替尼进行比较；然而，阿法替尼已与其他一代TKIs进行比较，并显示具有类似的活性：LUX-LUNG 7试验报告的中位PFS获得具有统计学显著性但无临床意义的延长——从10.9个月延长到11个月(HR=0.73)；阿法替尼和吉非替尼组的中位OS分别为27.9个月和24.5个月(中位随访42.6个月；HR=0.86)。

◆ 一线使用达可替尼、奥希替尼、口服TKI联合化疗的研究结果都显示改善了OS ^6-9 。现在，EGFR突变肺癌一线治疗选择如此丰富，何为最佳的治疗选择？如何安排最佳用药顺序？

口服TKI联合化疗的研究数据

尽管NCCN指南还没将口服TKI联合化疗纳入EGFR突变非小细胞肺癌一线治疗的建议 ¹ ，这种方法拥有迄今为止最大数量的临床证据。6项 ^8-14 随机试验(2项在未进行分子筛选的肺癌患者中开展，4项在EGFR阳性肺癌患者中开展)以不同的形式研究了这一概念。 TKIs与化疗的联合形式包括插入式，在患者不接受化疗的日子口服TKI；顺序交替法，口服TKI几周之后进行几周期化疗，然后重复这个循环；最后一种是同步给药，患者同时进行口服TKI和化疗。

总结这些随机试验的数据，第一代TKI联合培美曲塞/卡铂化疗显著延长了应答率、PFS和OS，不良事件相比单独口服TKIs增加，但生活质量(QoL)没有恶化。

FLAURA试验的更新结果非常令人印象深刻 ⁷ ，但仍有一些警告。FLAURA研究是唯一一项证明奥希替尼与第一代TKIs相比疗效更好的随机III期研究，而口服TKI与化疗联合的获益已在6个随机对照试验中得到证实。FLAURA研究的预定义子集分析表明，奥希替尼对亚洲患者可能不那么有效；入选的347名亚洲患者的死亡的风险比（HR）为1.00(95% CI: 0.75-1.32)，而209名非亚洲患者的HR为0.54(95% CI: 0.38-0.77)。

NEJ009 ¹⁴ 和塔塔纪念医院开展的试验 ⁸ （吉非替尼联合培美曲塞/卡铂对比吉非替尼单药作为一线治疗），都是在亚洲患者中进行的，因此口服TKI与化疗的联合在亚洲人群中被证明是有效的。一线治疗使用口服TKI联合化疗，也使患者有更多线的治疗机会，后续可接受多种有效治疗，特别是二线使用奥希替尼。在FLAURA研究中，奥希替尼组疾病进展的患者中，只有18%患者的第一后续治疗接受了细胞毒性化疗，而对照组(口服第一代TKI)有47%的患者接受了奥希替尼作为疾病进展后的第一后续治疗。然而，奥希替尼在一线有无可争辩的优势，包括口服片剂的方便性、避免静脉化疗、低毒性和维持生活质量。值得注意的是，在NEJ009研究中，TKI联合化疗组与单用吉非替尼组相比，生活质量没有恶化。

奥希替尼广泛使用的主要障碍是可获得性和可负担性，药物价格极其昂贵，被医保覆盖的国家少，严重限制了它的使用。然而，一代TKIs与化疗仿制药的联合方案的可及性好，价格负担得起，可以在很多国家使用。

泛亚ESMO指南已经将TKI联合化疗纳入了EGFR突变肺癌患者的一线治疗 。因此，在我们看来，这种组合可以在黄金治疗阶段（primetime）使用。

参考文献

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12. Yang JC, Cheng Y, Murakami H, et al. A randomized phase 2 study of gefitinib with or without pemetrexed as first-line treatment in nonsquamous NSCLC with EGFR mutation: final overall survival and biomarker analysis.J Thorac Oncol.2020;15(1):91-100.

13. Sugawara S, Oizumi S, Minato K, et al. Randomized phase II study of concurrent versus sequential alternating gefitinib and chemotherapy in previously untreated non-small cell lung cancer with sensitive EGFR mutations: NEJ005/TCOG0902.Ann Oncol.2015;26(5):888-894.

14. Hosomi Y, Morita S, Sugawara S, et al. Gefitinib alone versus gefitinib plus chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated epidermal growth factor receptor: NEJ009 study.J Clin Oncol.2020;38(2):115-123.

（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）