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胆道癌中EGFR、HER2、MET基因扩增和蛋白表达及其预后意义

医学界肿瘤频道 · 公众号 · · 2024-08-19 19:52

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BTC分子研究获突破，RTK成为治疗新希望。

胆道癌（BTCs），包括胆管癌（肝内胆管癌[iCCA]和肝门部胆管癌[pCCA]）和胆囊癌（GBC），是比较罕见的原发性恶性肿瘤，预后较差 ^[1] 。超过50%的患者确诊时已是晚期，丧失手术机会 ^[1] 。晚期BTC的5年生存率仅为5%-15% ^[2,3] 。传统化疗仍然是晚期BTC患者一线治疗的标准方案 ^[4] 。然而，随着肿瘤治疗逐渐转向分子层面，BTC中的遗传变异被视为潜在的治疗靶点。近期在分子特征方面的研究进展，为BTC患者提供了新的治疗机会。受体酪氨酸激酶（RTK）通过调节细胞周期与人类恶性肿瘤的进展密切相关 ^[5-7] 。RTK的过表达或扩增已被研究证实可作为BTC的潜在生物标志物和治疗靶点 ^[8-11] 。一项研究对163个BTC组织样本进行了深入研究，旨在更深入地了解BTC中表皮生长因子受体（EGFR）、人表皮生长因子受体2（HER2）、间质-上皮细胞转化因子（MET）基因扩增和蛋白表达及其预后意义 ^[12] 。本文特将研究重点梳理如下，以飨读者。

试验背景

BTCs是一种罕见且有高致死率的恶性肿瘤，有显著的异质性特征，传统的化疗方案选择有限。针对携带FGFR融合的靶向药物佩米替尼和英菲格拉替尼，以及针对携带IDH1突变的靶向治疗药物艾伏尼布，因能有效提高患者生存率而获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗BTC。虽然精准医学在过去的十年里取得了显著进展，但是BTC的治疗领域仍亟待进一步创新突破。而且iCCA、GBC及pCCA在解剖结构、病理发生机制及基因驱动因素上存在的显著异质性，这一需求更为迫切。因此，探索结合精准医学策略以识别BTC患者新的治疗靶点，已成为当前研究的重要兴趣和方向。

RTK信号通路在细胞分化、增殖、存活和迁移中发挥着关键作用。RTKs的遗传变异与包括BTC在内的多种人类恶性肿瘤的侵袭性生长模式、不良预后以及对治疗的抵抗性紧密相关。本研究深入分析了BTC中RTKs、MET、HER2及EGFR的表达水平及扩增状态，旨在验证其是否是BTC的准确预后因素和潜在治疗靶点，并重点关注RTKs共表达的临床意义。

入组人群和试验方法

回顾性分析了1991年至2016年在韩国汉阳大学医院进行的外科手术中获得的193例BTC样本。其中GBC137例（71%），pCCA29例（15%），iCCA27例（14%）。193例患者中，95例（49.2%）为男性，中位年龄为65岁（范围为28-90岁）。BTC肿瘤类型为：腺癌（n=181）、鳞状癌和腺鳞癌（n=8）、肉瘤样癌和未分化癌（n=4）。采用免疫组化（IHC）方法检测了193例BTC标本中RTK蛋白的过表达情况，采用银原位杂交（SISH）来评估MET和HER2基因扩增。

试验结果

· MET和HER2蛋白表达与基因扩增的关系

在193个（100.0%）组织样本中，MET和HER2的IHC均成功进行检测。MET IHC评分为0-3分的病例分别有74例（38.3%）、66例（34.2%）、40例（20.7%）和13例（6.7%）。MET过表达（定义为IHC评分2分或更高）在BTC中有53例，占BTC的27.5%（53/193）、在GBC中有45例，占GBC的32.8%（45/137）、在pCCA中有3例，占pCCA的10.3%（3/29）、在iCCA中有5例，占iCCA的18.5%（5/27）。HER2 IHC评分为0-3分的病例分别有165例（85.5%）、4例（2.1%）、15例（7.8%）和9例（4.7%）（图一）。HER2过表达（定义为IHC评分2分或更高）在在BTC中有24例，占BTC的12.4%（24/193）、在GBC中有16例，占GBC的11.7%（16/137）、在pCCA中有7例，占pCCA的24.1%（7/29）、在iCCA中有1例，占iCCA的3.7%（1/27）（图一）。

193个组织样本中分别有172个（89.1%）和192个（99.5%）成功进行MET和HER2 SISH检测。MET扩增在在BTC、GBC、pCCA和iCCA中分别有27/172（15.7%）、22/116（19.0%）、1/29（3.4%）和4/27（14.8%）例（图一）。HER2扩增在BTC、GBC、pCCA和iCCA中分别有43/192（22.4%）、37/136（27.2%）、5/29（17.2%）和1/27（3.7%）例（图一）。

总体而言，MET、HER2扩增和EGFR过表达的频率根据癌症发生部位的不同而有所差异，这些表现具有统计学意义：(1)MET过表达在GBC中更常见（32.8%），其次是iCCA（18.5%）和pCCA（10.3%）（P=0.023）；(2)HER2扩增在GBC中更常见（27.2%），其次是pCCA（17.2%）和iCCA（3.7%）（P=0.015）。(3)在三个不同部位肿瘤中，MET扩增、HER2和EGFR过表达的发生频率没有显著统计学差异。

在BTC、GBC、pCCA和iCCA中MET表达与基因扩增均显著相关（P值分别为<0.001、＜0.001、0.034和0.044），HER2表达及其基因扩增也显著相关（P值分别为＜0.001、＜0.001、0.008和0.037）。

图一.RTK在BTC中的表达频率

· MET、HER2和EGFR之间的相关性

当MET和HER2扩增结果合并时，有15例患者（7.8%）MET和HER2均扩增。19例患者同时出现MET和EGFR扩增及过表达。26例患者同时出现HER2和EGFR扩增及过表达。在BTC中，MET扩增与HER2扩增（P<0.001）和EGFR过表达（P=0.001）显著相关。HER2扩增状态也与EGFR过表达显著相关（P=0.003）。在GBC组中，MET扩增与HER2扩增（P<0.001）和EGFR过表达（P<0.001）均显著相关。HER2扩增和EGFR过表达也显示出显著的相关性（P=0.001）。在pCCA和iCCA组中，未发现MET、HER2扩增和EGFR过表达之间存在显著相关性。

在174例BTC中，有34例（19%）出现RTKs共表达，其中12例（7%）为MET+/HER2+/EGFR+，12例（7%）为MET−/HER2+/EGFR+，7例（4%）为MET+/HER2−/EGFR+，3例（2%）为MET+/HER2+/EGFR−。在GBC组中，有12例（10%）3种RTK均呈阳性，16例（14%）2种RTK呈阳性。在pCCA和iCCA组中，未发现三种RTK均为阳性的病例。

· 与临床病理因素的相关性研究

在BTC中，MET扩增和EGFR过表达与肿瘤体积大（P=0.029和P=0.014）、组织分化差（P=0.015和P=0.023）、pT分期晚（P<0.001和P=0.003）、淋巴结转移（P=0.029和P=0.012）和美国癌症联合委员会（AJCC）分期晚（P<0.001和P=0.004）显著相关。EGFR在浸润性或肿块型组织中过表达（P=0.025）。HER2扩增与肿瘤体积大（P=0.031）、淋巴结转移（P=0.037）和AJCC分期晚（P=0.025）显著相关，但与组织分化差无关（P=0.514）。此外，MET、HER2和EGFR的扩增和过表达与其他组织学类型（如腺鳞癌或肉瘤样癌）显著相关（P= 0 .025、 0 .029和< 0 .001）。在GBC组中，MET扩增还与肿瘤体积大、组织分化差、pT分期晚、淋巴结转移、AJCC分期晚和神经周围浸润显著相关（所有P< 0 .05）。 HER2扩增与组织学类型相关（P= 0 .024），但与肿瘤体积、淋巴结转移或AJCC分期晚无关。 EGFR过表达与组织学类型、组织学分级差、pT分期晚、淋巴结转移和AJCC分期晚显著相关（所有P< 0 .05）。在pCCA组中，HER2扩增与淋巴结转移（P= 0 .034）和AJCC分期晚（P= 0 .010）显著相关，但其他基因与临床病理因素之间无关联。在iCCA组中，MET扩增与pT分期晚（P=0.003）和AJCC分期晚（P= 0 .011）显著相关。其他基因与临床病理因素之间无显著关联。

· BTC中蛋白表达、基因扩增和患者生存率之间的相关性

在BTC中，EGFR表达是总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）的预后因素（P=0.045和P=0.047）。此外，MET扩增与OS显著相关（P=0.024）。HER2扩增与RFS显著相关（P=0.041）。组织分化差（P=0.001和P=0.002）、pT期进展（两者P<0.001）、淋巴结转移（P<0.001和P0=0.002）、远处转移（两者P<0.001）、AJCC分期晚（两者P<0.001）、淋巴血管浸润（两者P<0.001）和神经周围浸润（两者P<0.001）均被证明是RFS和OS不良的预后因素。

在GBC组中，对所有患者的一般预后因素进行单变量分析时，观察到了类似的结果。MET扩增与OS显著相关（P=0.029）。HER2扩增与OS和RFS均显著相关（P=0.026和P=0.010）。通过单变量分析，GBC中EGFR过表达与生存之间未发现统计学意义。

在iCCA组中，MET扩增与OS之间存在显著相关性（P=0.014），但与RFS无显著相关性。EGFR过表达与OS无显著相关性，但有预后更差的趋势。在pCCA组中，任何基因表达与OS或RFS均无统计学显著性。

在多变量模型中，通过Kaplan-Meier分析证实了组织学分级在预后中的作用，该分析显示BTC的OS显著缩短。在BTC和GBC组中，MET或HER2扩增在多变量分析中并未显示出生存差异。在所有患者和GBC组中，HER2和EGFR双阳性的患者OS和RFS均显著缩短。虽然进行了多变量分析，但并未发现具有统计学意义的关联（数据未显示）。在生存率（OS和RFS）与RTK阳性任何其他组合之间也未观察到相关性（数据未显示）。

总结

在BTC、GBC、pCCA和iCCA中MET基因扩增率分别为15.7%、19.0%、3.4%和14.8%，而HER2基因扩增率分别为22.4%、27.2%、17.2%和3.7%。MET和HER2蛋白表达与其基因扩增状态显著相关。RTKs与不良临床病理特征（如pT分期晚和淋巴结转移）显著相关。MET扩增（P=0.024）和EGFR过表达（P=0.045）患者的OS显著缩短。在所有患者组中，RFS与HER2扩增（P=0.038）和EGFR过表达（P=0.046）显著相关。HER2和EGFR双阳性患者的OS和RFS均显著缩短。RTK扩增或过表达与不良临床病理特征相关，EGFR和HER2双阳性患者的OS显著缩短。这些结果表明，RTK可能是BTC的潜在治疗靶点，凸显了在共表达情况下针对多种RTK而不是依赖单一疗法的重要性。总体而言，这些发现对BTC精准医疗具有重要的临床意义。

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参考文献：

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[12]Kim Y,et al. EGFR, HER2, and MET gene amplification and protein expression profiles in biliary tract cancer and their prognostic significance. Oncologist. 2024 May 6:oyae076.

审批编号：CN-139972 有效期至：2025-7-25

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