本文为八角枫战友在丁香园 17 号所发帖子，实为上乘之作，希望对大家的工作有所帮助。
digitalis ，你好！我试着回答一下你的问题，希望对你能够有所帮助。
Q1. 仿制药的终极标准，不是生物等效，是临床等效。是我们默认生物等效即可实现临床等效，因为这是理论。正如理论上溶出曲线一致，BE 应该合格。
A1：首先，BE 试验实际是一个桥接试验，仿制药是不进行真正意义的大样本的临床实验的，所以他的疗效和安全性是未知的，BE 实验起到一个桥梁的作用，在仿制药和原研药之间建立去联系，我们是通过比对两个不同制剂在人体中的药-时曲线来预测仿制药在人体中的作用的，药时曲线一致，则两个药物就是生物等效的，同样，一般认为药-时曲线在 20% 范围内的波动，对疗效和安全性的影响不大，所以允许药时曲线存在一定的波动，目前是通过比对这两条曲线的一些参数来进行两条曲线的一致性的判断。
不仅仅是仿制药和原研药之间需要进行桥接试验，事实上，原研药在临床开发过程中也会进行很多 BE 实验进行桥接，尤其是上市产品处方工艺和临床产品的处方工艺出现比较大的调整的时候，事实上，原研药在临床实验的样品和上市样品存在生物等效失败的情形，FDA 在谨慎研究安全性的情况下，只要这个药的安全性比较可靠，即使生物利用度会有一定的提高，FDA 同样会批准的，这样的案例有很多，但是仿制药却是不被允许的。如果感兴趣你可以多看看 FDA 的审评文件。
Q2. 体内外不可能完全一致，这毋庸置疑。但是，即使溶出曲线的比较对于预测体内过程完全无关，或者不一致就可以等效，那么制剂上体内等效研究的依据是什么？
A2：所谓一致，是有标准的，并非我们所说的一模一样，在一定允许的范围内的波动，是可以看成是一致的。
对于 BCS I/III 类，以及部分在酸性条件下溶解比较好的弱酸、弱碱的 II/IIV 类而言，溶出曲线的相似性确实和生物等效试验没有关系，专业术语就是不能建立起 IVIVC，对于 IVIVC 的指南在 FDA 发的一个关于缓释制剂的指南中，在这部分指南中，FDA 列出了一个表格，对 BCS 分类的每一种情形做了分析，指出了是否能够建立起 IVIVC，你可以看看这个指南就明白了，马玉楠老师曾就这个指南发过一篇文章，你看这篇文章就可以了，对于这类药物，其实是不用对溶出曲线的，只要符合 BE 豁免的条件就可以了，完全不用去纠结溶出曲线是否相似。
Q3. 现在有一个概念是“有预测力的曲线”。如果“有预测力的曲线”预测的准确度比溶出曲线高，采用有预测力的曲线，那真是再好不过。
A3：回答这个问题的之前，首先要了解一下药物是进入体内并发挥作用的过程，并要用动力学的特点加以理解，药物在服用后，首先有一个溶解的过程，然后再有一个渗透到血液中的过程，药物在血液再分布，代谢、消除。对于一个特定的药物而言，通常情况下，除了第一个溶解这个过程和制剂因素相关，后面的过程基本上都和制剂因素无关（有一部分和辅料是相关的，这里不讨论）。BCS 分类正是基于这样的原理进行分类的，所谓高溶药物，其实不是说的溶解度，而是溶解速率（15min 是个时间的概念，所以是溶解速率而非溶解度），渗透性则说的是后一个过程。
动力学有一个原理叫做定速步骤，即整体的速率是由最慢的速率的步骤决定的，如果把药物的吸收速率分为两个步骤，即溶解速率和渗透速率，那么溶解速率和渗透速率都比较大的情况下，吸收速率自然比较快，这就是 BCSI 类，如果溶解速率大于渗透速率，吸收速率是由渗透速率决定的，所以在采用同样辅料的前提下，制剂的因素是不影响吸收速率的，所以，也不必去纠结于制剂溶出曲线的对比，这就是 BCSIII 类；如果溶解速率小于渗透速率，溶解速率则和吸收速率相关，这种情形下，制剂的因素就是一个重要的因素了，溶出曲线的对比就非常重要，溶解速率和渗透速率都很慢的药物，两个速率都很关键，后一个渗透速率和制剂无关，所以还是要关注溶解的速率，所以 BCSII/IV 类药物的溶解速率和吸收速率相关，也就是说，这种情形下，制剂因素是对吸收有影响的，溶出曲线的相似比较关键。
请注意，目前基于 BCS 分类的 BE 豁免，采取的指标是一个速率指标，即在规定的时间内需要的溶出量。
当然目前的 BCS 分类也收到了挑战，BDDCS 分类进一步考虑了药物重吸收和代谢酶对吸收的影响，这又是一个影响吸收的因素，但是同样和制剂因素无关，但是，它会影响到整体的生物利用度，某些药物的渗透速率就不是很关键的了，所以，采用这套体系，会有更多的药物可以 BE 豁免。
药物在体内还有一个非常关键的步骤，胃排空，这个步骤非常关键，很多药物的所谓变异性问题和生物等效实验失败的原因都在于此，尤其是 PH 依赖型药物，胃排空对药物的吸收有两个重大的影响，一是原型/盐型的转换，另一个是胃、肠道不同部位的吸收速率不一致，如何找到“有预测力的曲线”的原理就是基于此。
对于很快能达峰的药物，说明吸收窗在胃肠上部，胃排空后的溶出行为和生物利用度关系不大，因此，酸性介质的溶出曲线和生物利用度更加相关，达峰时间比较靠后的药物，如果在酸介质中能迅速溶出，胃排空时药物已经全部在体液中，这种情形下，生物利用度和制剂的因素相关性不大，不用纠结溶出曲线，但是在酸介质中不能完全溶出的药物，胃排空的时候药物在颗粒和体液中的浓度就非常重要，这种情形下，在几个介质中的溶出曲线相似性都很重要。
能建立起 IVIVC 的溶出曲线肯定是能够有预测性的曲线，虽然 IVIVC 的建立是需要至少两种具有不同溶出速率的制剂，单纯靠原研的数据，不一定能准确的找到 IVIVC 的曲线，但是，至少能排除那些曲线不是关键曲线。无需在这些曲线上过多的纠缠。
只要善于利用原研提供的药-时曲线和相应的药代参数，分析药物的吸收特点，就能找出那些曲线很关键，那些曲线不关键了，对于关键曲线而言，F2 因子并不完全靠谱，对于溶出不足 50% 的，建议最好用 F1 因子判断。因为 F1 因子考虑的是比值，而 F2 因子考虑的是差值，同样的差值，对于不同的参比含量而言，意义是不一样的，如果最后一个点的参比溶出是 80%，如果差值是 10%，两者的比值是 70/80，但是，如果最后一个点的参比溶出是 40%，两者的比值是 30/40，需要提醒的是，生物等效的判断是比值。
Q4. 最近体内外相关性的问题提的很火，年龄性别影响也好，什么食物影响，生理病理情况影响……，这是创新药。这是 1 类新药临床试验必需的资料。这些原研制剂都已经给你探索完了。 仿制药的研发的本质，是比较，不是探索。
A4：仿制药的研发实质是比较没错，但是不同制剂的因素会对不同的人群产生不一样的作用，这个因素确实是要考虑进来的，但是考虑到 BE 实验的受试者的特点是以年轻健康人为主，所以，单纯从 BE 实验的通过性上考虑，不考虑不同年龄人群也不是不可以；食物因素很关键，不能不考虑这个因素，尤其是脂溶性好的药物。至于肝损伤、肾损伤什么的，那是原研的事，仿制药可以完全无视。
Q5. 看到一个文章提到说如果改变了药物的处方工艺，溶出可能不一样，溶出曲线是否有价值。我觉得这种的溶出的确已经没有太大价值了，但我想问这种情况下，BE 一致的可能性有多大，一致的原因可能是什么？不知道药监部门对这种情况是否需要临床数据的支持。
A5：正如上面所说的，不是每一条溶出曲线都很关键，要具体情况具体分析，通常情形下，不加表面活性剂的酸介质中，在 50 转的时候，如果药物能在 30min 溶出超过 85% 以上，如果你的辅料和原研一致，其他的介质能否对上一点都不重要，即使药物在肠道内会析出，肠道内的浓度也会一致的，因此会生物等效，如果药物能在碱性介质中保持过饱和状态而不析出，那就更加不用纠结其他溶出曲线的一致性了，毕竟，BE 试验是用年轻的健康人作为受试者。
综上所述，仔细的分析参比制剂的吸收特点，是解决 BE 等效问题的重要的钥匙，利用原研的数据建立 IVIVC，对选取关键的溶出曲线是有帮助的，只要选对了合适的溶出曲线的测定条件，一定能达到事半功倍的效果。
采用 F2 因子进行四个介质的溶出曲线的对比，是把体内体外的相关性简单化了，简单化的东西接受起来确实比较容易，但是未必靠谱，就像普通人拿个傻瓜相机也能拍照一样，但是要想拍出高质量的照片，专业的摄影师都是用单反相机，反复调试不同的光圈、快门以及 ISO 速度一样。这些，对于我们这些业余者而言，都是难以掌握的。但是，我想作为一名专业的制剂人员，我认为必须要向专业的摄影师一样才能做出好的制剂，你说呢？
介质和条件选择是否与药物的吸收特点一致非常重要，不是四个曲线 F2 都大于50 这么简单，如果非关键曲线，即使有 100 条都能上也没用，所以，要学会怎么剖析原研的数据来找到合适的介质和条件。这个确实很难，不同的溶出方法 FDA 就给出了四种，还有不同的 PH 值，不同的转速，不同的表面活性剂等等七七八八的排列组合在一起，能搞出 100 条溶出曲线也不一定，但是明白了原研的吸收特点，在哪里溶解的，溶解速率快慢、溶解了多少？在哪里吸收的，吸收了多少？搞明白这些，我想从这些选项中做出正确的选择并不难。有一篇文献值得精读 100 遍，采用这篇文献推荐的溶出曲线的测定方法对药物在体内的行为进行了解和预测会有很大的帮助。The Biopharmaceutics Classification System: Subclasses for in vivo predictive dissolution (IPD) methodology and IVIVC Eur J Pharm Sci. 2014 June 16; 57: 152–163.
谢老师说的日本橙皮书中收载的具体品种的四个具体的溶出测定条件测出的溶出曲线都能对上，BE 的通过至少有 90% 的几率，如果真是是这样的吧，这四个条件中肯定都隐含了一个关键性的溶出曲线，这或许算得上是一个傻瓜相机式的解决方案。
从日本橙皮书中收录有不同溶出曲线的参比制剂就可以知道，不是每条曲线都是很重要。如果能从这四条中把不重要的排除了，或许是一个更加高效的办法。搞清楚药物的吸收的特点，利用原研的数据建立 IVIVC，排除那些不能建立 IVIVC 的曲线，会给制剂工作带来很大的帮助。
希望对你的问题能够有所帮助。
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