糖尿病骨折治疗新途径：利用可注射生物响应性骨粘附水凝胶局部按需抑制 NLRP3 炎性小体活化

图1. RPO 水凝胶的制备过程；(b) 骨粘附性RPO 水凝胶通过在骨折部位响应性释放免疫 调节分子芦丁，按需抑制 NLRP3 炎性小体活化促进糖尿病骨愈合的示意图。

糖尿病是一种慢性代谢性疾病，影响着全球超过 5.37 亿成年人。据报道，除了肾病和神经病变等主要并发症外，糖尿病患者发生骨折和骨愈合时间延长的风险也高于非糖尿病健 康人群。然而，糖尿病骨折迄今尚无有效的治疗方法，而传统方法的治疗效果不尽如人意。因此，亟需开发一种能增强糖尿病患者骨折快速愈合能力的创新治疗策略。

糖尿病与过度炎症有关，过度炎症会对骨折愈合过程产生负面影响并延迟骨愈合。此前，越来越多的研究证据表明，Nod 样受体 (Nod-like receptor, NLR) 家族的激活，例如 NLRP3（NLR family pyrin domain-containing protein 3）炎症小体的激活诱发了糖尿病骨折中慢性低度炎症级联反应的恶性循环。在本研究中，作者介绍了一种新型可注射骨粘附性水凝胶，可局部注射到骨折部位，并在病理标志物活性氧（ROS）的作用下释放出天然 NLRP3 抑制剂（芦丁）来抑制局部NLRP3 炎性小体活化，从而加速糖尿病骨折快速愈合。该水凝胶简单地由芦丁功能化明胶、聚乙烯醇和氧化淀粉通过动态席夫碱和硼酸酯键交联制备而成（简称 RPO水凝胶）。其中，芦丁分子通过可响应ROS 的连接体与 RPO 水凝胶进行 偶连，可在炎症微环境的高浓度 ROS条件下裂解而释放到骨折部位。体外研究表明，RPO 水凝胶能有效减轻氧化应激，缓解线粒体功能障碍，限制骨髓巨噬细胞中 NLRP3 炎性小体的过度激活，从而促进骨髓间充质干细胞的成骨分化。在糖尿病大鼠骨折模型中，RPO 水凝胶通过调节炎症微环境显著加速了骨修复。我们的研究结果表明，通过使用可注射的生物反应性粘合剂 RPO 水凝胶，可以实现按需局部抑制 NLRP3  炎性小体以治疗糖尿病骨折。

相关工作以“Injectable bioresponsive bone adhesive hydrogels inhibit NLRP3 inflammasome on demand to accelerate diabetic frac ture healing” 为题发表于Biomaterials。论文第一作者为广州医科大学附属第三医院硕士生幸旭丹，广州医科大学附属第三医院周蕾研究员、王簕教授和吴增晖教授为该文章的通讯作者。

广州医科大学附属第三医院周蕾研究员 ： 广州医科大学“南山学者”特聘教授、硕士生导师、博士后合作导师。研究方向主要为智能响应性水凝胶植入材料构建、病损组织修复的电学和免疫治疗以及难愈性骨组织损伤修复重建等。先后主持国家自然科学基金面上项目/青年科学基金项目、广东省自然科学基金面上项目和广州市科技计划项目等4项。以第一/通讯作者（含并列）在Advanced Functional Materials（2篇）, ACS Nano（4篇）, Nano Energy（2篇）, Advanced Sciences（2篇）, Bioactive Materials（5篇）, Biomaterials（3篇）, Chemical Engineering Journal, Advanced Healthcare Materials（2篇）, Acta Biomaterialia等材料和生物材料领域知名期刊发表SCI论文30余篇（IF大于10的论文23篇），入选ESI高被引论文4篇，研究工作得到Nature, Nat. Rev. Mater., Chem. Rev., Chem. Soc. Rev.等国际权威学术期刊正面引用和评价。所发表论文共被引用3500余次（Google scholar 统计），H-index为32。现任期刊Orthopedics and Tissue Engineering副主编、广东省生物医学工程学会骨科材料与器械临床转化青年分会常务委员、广东省精准医学应用学会医工结合分会常务委员等。

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广州医科大学附属第三医院王簕教授 ： 博士生导师，博士后合作导师，长期从事血管化组织工程骨的构建研究，针对种子细胞提取纯化、体外培养和诱导分化、人工生物材料的制备和应用、组织工程骨的构建和应用等方面进行了系列研究。相关研究成果以第一或通讯作者身份发表在Biomaterials、Acta Biomaterialia、中华创伤骨科杂志、中华医学杂志、中华实验外科杂志等国内外权威期刊上。先后主持国家自然科学基金项目3项，其它省、市级项目多项。入选广东省医学杰出青年医学人才，广州市高层次青年后备人才，广州市医学骨干人才，广州医科大学附属第三医院精英人才培养对象。