国自然申请|研究科研热点“代谢重编程”，国内外研究进展梳理

本周六晚7点直播预告： 国自然里面哪些“不好”但并非“不对”的坑或者注意事项

如题，今天我们来梳理国自然中科研热点“代谢重编程”，近一年来的高分文章研究。

靶向 NPM1 表观遗传学促进心肌梗死后心脏修复。

研究主要关注 NPM1 在心肌梗死后心脏修复中的作用， 研究发现靶向 NPM1 可以重编程修复性巨噬细胞的代谢，从而促进心脏修复 。具体机制为 NPM1 缺失通过将巨噬细胞代谢从炎症糖酵解系统转变为氧气驱动的线粒体能量产生，增强了心脏巨噬细胞的修复功能。 NPM1 还能招募组蛋白去甲基化酶 KDM5b 到 Tsc1 的启动子，抑制 TSC1 表达，进而促进 mTOR 相关的炎症糖酵解，对抗心脏巨噬细胞的修复功能。

25- 羟胆固醇调节溶酶体 AMP 激酶激活和代谢重编程以培养免疫抑制性巨噬细胞

研究主要关注 25- 羟胆固醇（ 25HC ）在肿瘤微环境中对巨噬细胞功能的影响，研究发现 25HC 通过调节溶酶体 AMP 激酶的激活和代谢重编程，促进免疫抑制性巨噬细胞的形成 。具体机制为 25HC 在溶酶体中积累，与胆固醇竞争 GPR155 结合，抑制 mTORC1 激酶，导致 AMPKα 激活和代谢重编程。 AMPKα 还磷酸化 STAT6 Ser564 ，增强 STAT6 激活和 ARG1 产生，从而影响 CD8+ T 细胞的监视和抗肿瘤反应 。

缺氧诱导的半胱氨酸代谢重编程对结直肠癌的肿瘤发生至关重要。

研究主要关注缺氧条件下半胱氨酸代谢在结直肠癌（ CRC ）肿瘤发生中的作用，研究发现 与邻近非肿瘤组织相比， CRC 肿瘤中半胱氨酸高度富集，通过调节相关转运蛋白基因的表达，促进肿瘤发生 。具体机制为 缺氧诱导的活性氧（ ROS ）和内质网应激通过转录因子 ATF4 协同上调编码半胱氨酸和半胱氨酸转运蛋白的基因，增加半胱氨酸向还原型谷胱甘肽（ GSH ）的代谢通量，支持 CRC 生长。 通过重组半胱氨酸酶耗竭半胱氨酸 / 半胱氨酸可有效抑制 CRC 细胞的自噬和肿瘤生长。

白细胞介素 -6 （ IL-6 ）通过糖代谢重编程实现抗炎或促炎效应。

研究主要关注 IL-6 如何通过经典信号和跨信号途径调节炎症反应，研究发现 IL-6 激活糖酵解来调控炎症 。具体机制为 IL-6 通过形成包含 STAT3 、 HK2 和 VDAC1 的复合物来调节葡萄糖代谢，其中经典信号途径促使葡萄糖流向氧化磷酸化（ OxPhos ），而跨信号途径促使葡萄糖流向无氧糖酵解 。 经典 IL-6 信号促进 STAT3 转移到线粒体与 PDK1 相互作用，导致 PDHA 从 PDK1 解离并去磷酸化， STAT3 在 Ser727 位点磷酸化；跨信号则促进 SIRT2 与 LDHA 相互作用，导致 STAT3 从 SIRT2 解离， LDHA 去乙酰化， STAT3 在 Tyr705 位点乙酰化和磷酸化。

肿瘤相关巨噬细胞通过胶原沉积和乳腺癌微环境的代谢重编程限制 CD8+ T 细胞功能。

研究主要关注肿瘤相关巨噬细胞（ TAMs ）如何通过胶原生物合成程序响应硬化的纤维化肿瘤微环境（ TME ），研究发现 这一程序导致了一个不利于 CD8+ T 细胞抗肿瘤反应的代谢环境 。具体机制为 胶原合成的巨噬细胞消耗环境中的精氨酸，合成脯氨酸并分泌鸟氨酸，这损害了乳腺癌中 CD8+ T 细胞的功能。 因此，坚硬和纤维化的 TME 可能不仅通过直接物理排除 CD8+ T 细胞，还通过 TAMs 的机械 - 代谢编程的次级效应，为 CD8+ T 细胞响应抗癌免疫疗法创造了一个不适宜的代谢环境。

乳酸化驱动的 IGF2BP3 介导的丝氨酸代谢重编程和 RNA m6A 修饰促进 HCC 对仑伐替尼的耐药性。

研究主要关注晚期肝细胞癌（ HCC ）中仑伐替尼耐药性的分子机制，研究发现 乳酸化 IGF2BP3 通过捕获 PCK2 和 NRF2 mRNA 增强其表达，重编程丝氨酸代谢并强化抗氧化防御系统，促进 HCC 对仑伐替尼的耐药性 。具体机制为 乳酸化 IGF2BP3-PCK2-SAM-m6A 循环维持 PCK2 和 NRF2 高水平，增强抗氧化系统。

CBX4 通过重编程糖酵解代谢抑制 CD8+ T 细胞的抗肿瘤免疫。

研究主要关注 CBX4 在肿瘤免疫微环境中对 CD8+ T 细胞代谢重编程和功能持续性的作用，研究发现 CBX4 通过增加与代谢相关的分子 Aldob 的表达来抑制 CD8+ T 细胞的功能，进而调节肿瘤组织的葡萄糖代谢 。具体机制为 CBX4 通过泛素化转录因子 SP1 和 KLF3 增加 Aldob 的表达， Aldob 通过减少 Akt 的磷酸化抑制 T 细胞的糖酵解和 ATP 合成，最终抑制 CD8+ T 细胞的功能 。敲除 CBX4 可能通过增强肿瘤微环境中 CD8+ T 细胞的功能来提高抗 PD-1 疗法的疗效。

β-Catenin 激活重编程氨代谢以促进肝细胞癌中的衰老抵抗。

研究主要关注 β- 连环蛋白激活如何通过重编程氨代谢来促进肝细胞癌（ HCC ）中的衰老抵抗，研究发现 β-Catenin 激活通过刺激谷氨酰胺分解增加 HCC 中的氨产生，并通过激活 SLC4A11 排泄过量氨 。具体机制为 β-Catenin/LEF1 激活谷氨酸脱氢酶 GLUD1 的转录，促进氨的利用以增强谷氨酸、天冬氨酸和脯氨酸的产生； β-Catenin /TCF4 诱导氨转运蛋白 SLC4A11 的转录，以排泄过量的氨 。 SLC4A11 的缺失在体外通过阻断氨排泄诱导 HCC 细胞衰老，并在体内减少了 β- 连环蛋白驱动的肿瘤生长。

压力超负荷诱导的心脏重构中的脯氨酸代谢重编程。

研究主要关注脯氨酸代谢在压力超负荷诱导的心脏重构中的作用，研究发现 脯氨酸脱氢酶（ PRODH ）通过重编程心肌细胞代谢来保护心脏免受重构的影响。 具体机制为 PRODH 在心肌细胞中的过表达将脯氨酸分解代谢重定向，以补充三羧酸循环中间体，增强能量产生，并恢复谷胱甘肽氧化还原平衡。

髓系 β-arrestin 2 耗竭通过巨噬细胞的代谢重编程减轻代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎。

研究主要关注髓系 β-arrestin 2 在代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（ MASH ）中的作用，研究发现 β-arrestin 2 表达增加与 MASH 的严重程度正相关，且 β-arrestin 2 的耗竭能预防小鼠 MASH 的发展 。具体机制为 β-arrestin 2 促进 IRG1 的泛素化，减少巨噬细胞中 itaconate 的产生，增强琥珀酸脱氢酶活性，促进线粒体活性氧的释放和 M1 型极化。

SHP-1 抑制剂靶向白血病干细胞恢复免疫监视并增强化疗敏感性。

研究主要关注急性髓系白血病（ AML ）中白血病干细胞（ LSCs ）的代谢重编程，研究发现 SHP-1 抑制剂通过增加 LSCs 的糖酵解和氧化磷酸化，增强其对化疗的敏感性和免疫监视的易感性 。具体机制为 SHP-1 抑制导致通过 AKT-β-catenin 途径上调磷酸果糖激酶血小板型（ PFKP ），增加的能量代谢活动提高了 LSCs 对化疗药物的敏感性。此外， PFKP 的上调促进 MYC 降解，从而减少 LSCs 的免疫逃逸能力。

乳腺癌干细胞分泌 MIF 介导肿瘤代谢重编程以驱动免疫逃逸。

研究主要关注乳腺癌干细胞（ BCSC ）如何通过分泌 MIF 介导肿瘤代谢重编程，研究发现这一过程增强了糖酵解，促进了免疫逃逸 。具体机制为 MIF 通过激活 WNT/β-catenin 信号通路上调 c-MYC 介导的糖酵解酶 aldolase C 的转录。 靶向 MIF 可以减弱糖酵解，影响异种移植瘤生长和转移，并增加肿瘤微环境中的细胞毒性 CD8+ T 细胞和促炎性巨噬细胞，同时减少调节性 T 细胞和肿瘤相关中性粒细胞。因此，靶向 MIF 提高了三阴性乳腺癌中免疫检查点阻断的治疗效力。

Atf3 介导的肝巨噬细胞代谢重编程调控代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎。

研究主要关注 Atf3 在肝巨噬细胞中如何通过调节糖脂代谢循环影响代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（ MASH ）的发展，研究发现 Atf3 过表达能保护小鼠免受西式饮食诱导的 MASH ，而 Atf3 缺失则有相反效果。 具体机制为 Atf3 通过 FoxO1 和 Cd36 改善由葡萄糖引起的脂肪酸氧化减少， Atf3 抑制 FoxO1 活性，阻断 Hdac1 介导的 FoxO1 去乙酰化，并增加 Zdhhc4/5 介导的 CD36 棕榈酰化 ；此外，巨噬细胞 Atf3 通过 Rbp4 减少肝细胞脂质生成和肝星状细胞（ HSCs ）激活。抗 Rbp4 可以防止 Atf3 缺乏引起的 MASH 进展。

核 GRP78 促进胰腺导管腺癌的代谢重编程和治疗抵抗。

研究主要关注胰腺导管腺癌（ PDA ）中 GRP78 与 HIF-1α 的相互作用及其在 PDA 对氧和葡萄糖限制反应中的作用机制，研究发现 葡萄糖剥夺增加了 GRP78 和 HIF-1α 的表达，特别是在核中的共定位 。具体机制为 GRP78 和 HIF-1α 蛋白复合物直接结合到 HIF-1α 和 LDHA 基因的启动子上，增强它们的转录活性。

线粒体基因组转移驱动邻近结肠上皮细胞代谢重编程促进 TGFβ1 介导的肿瘤进展。

研究主要关注结直肠癌（ CC ）细胞与邻近结肠上皮细胞（ CECs ）之间的细胞间通讯，研究发现 CC 患者血清外泌体中的完整线粒体基因组（线粒体 DNA ， mtDNA ）富集并与肿瘤分期正相关 。具体机制为 肿瘤细胞来源的外泌体（ EV-mtDNA ）转移的环状 mtDNA 增强了 CECs 的线粒体呼吸和活性氧（ ROS ）产生。此外， EV-mtDNA 在 CECs 中增加了 TGFβ1 表达，进而促进肿瘤进展。细胞间 mtDNA 转移激活线粒体呼吸链，诱导 ROS 驱动的 RelA 核转位在 CECs 中，从而通过 TGFβ/Smad 途径转录调控 TGFβ1 表达，促进肿瘤进展。

M2 型巨噬细胞外泌体来源的 lncRNA AK083884 通过调节 PKM2/HIF-1α 轴促进巨噬细胞代谢重编程，保护小鼠免受 CVB3 诱导的病毒性心肌炎。

研究主要关注 M2 型巨噬细胞外泌体中的 lncRNA AK083884 如何通过调节巨噬细胞极化影响病毒性心肌炎（ VM ）的发展，研究发现 M2 型巨噬细胞衍生的外泌体（ M2-Exo ）能有效减轻 VM 。具体机制为 M2-Exo 来源的 AK083884 促进巨噬细胞 M2 极化，并通过与 PKM2 结合，调节 PKM2/HIF-1α 轴，促进巨噬细胞代谢重编程，从而保护小鼠免受 CVB3 诱导的 VM 。

缺氧诱导因子途径激活通过重编程中心碳代谢保护急性缺血性卒中。

研究主要关注缺氧诱导因子（ HIF ）途径激活如何通过代谢重编程保护脑内细胞抵御缺血应激。研究发现， 特定基因敲除负向调节 HIF-α 蛋白稳定性的脯氨酸 4- 羟化酶结构域 2 （ PHD2 ）蛋白，能够减少小鼠急性卒中后的脑损伤和功能障碍。 具体机制为 PHD2 缺失的神经元在体外显示出对缺血应激的增强耐受性，伴随 HIF-1 介导的糖酵解乳酸产生增强，以及通过丙酮酸脱氢酶激酶介导的丙酮酸脱氢酶抑制 。系统性给予小鼠 Roxadustat （一种低分子量泛 PHD 抑制剂）治疗，不仅增加了小鼠大脑中心碳和氨基酸代谢物的丰度，还改善了急性缺血性卒中后的脑组织损伤和感觉运动功能障碍。

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