撰文 | 易
神经元的形态、连接和功能是由它们表达的基因组合决定的。就像不同的食谱可以做出不同的菜肴一样，不同的基因组合可以创造出不同类型的神经元。例如，在秀丽隐杆线虫
（
C. elegans
）
中，每种神经元都表达独特的转录因子组合，这些转录因子调控下游基因的表达，从而塑造神经元的形态和功能。类似地，在果蝇
（
Drosophila
）
和小鼠视觉皮层中，基因表达的差异也与神经元的形态和功能密切相关。然而，这种基因表达与功能的对应关系并不总是绝对。有时候，即使基因表达相似，神经元的功能和形态也可能因位置和发育阶段而有所不同。例如，小鼠视觉皮层中的GABA能中间神经元在不同行为状态下表现出不同的功能特性，而不是仅仅由基因类型决定。因此，有必要了解基因表达、发育和空间位置是如何共同塑造神经元的多样性的。
在斑马鱼
视顶盖
（Optic Tectum,
OT
）
中，这种复杂性尤为突出。视觉系统的功能多样性源于神经元的分子特性、解剖分布和生理反应的综合作用。OT作为视觉信息处理的关键区域，由不同空间分布的神经元组成，将视觉输入转化为运动输出，类似于哺乳动物的上丘。尽管视顶盖在功能上是连续的，但其内部的亚区域却具有功能特异性。其内部神经元根据其基因表达特征可被归类为不同的转录组类型
（t-types）
，然而，不同t-type神经元在功能上的具体分化、与解剖位置的关系以及形态特征如何影响视觉信息处理仍不清楚。
近日，马普生物智能研究所
Herwig Baier
团队在
Nature
期刊上发表题为
Transcriptomic neuron types vary topographically in function and morphology
的研究文章，
探讨了OT神经元的转录组特征、功能特性及其解剖定位之间的关系，并通过单细胞转录组分析、钙成像及形态学研究揭示了这些神经元的异质性。
首先，研究发现OT神经元的t-type在视觉功能上表现出一定的异质性。尽管t-type神经元在整体上对特定类型的视觉刺激表现出更高的响应
（如atf5b
+
神经元对运动点和运动条纹刺激有较强激活，而itpr1b
+
神经元对逼近刺激和OFF斜坡刺激反应更强）
，但单个t-type内部的个体神经元在响应模式上仍存在较大差异。利用全脑尺度的钙信号相关性分析，发现同一t-type内的神经元在功能上比不同t-type的神经元更相似，但仍存在不同调节模式，说明t-type神经元在视觉信息处理中并非完全同质化。
其次，作者进一步分析了功能性神经元亚型
（f-type）
的分布，并探索其与t-type之间的关系。通过对高响应神经元进行聚类，识别出17种不同的f-type，并发现它们在低维空间中形成五个超级簇，对应于局部运动、ON 反应
（亮度增加）
、OFF 反应
（亮度减少）
、逼近
（如捕食者的靠近）
和条纹运动
（如光栅运动）
等主要视觉调控模式。然而，每种f-type并未严格对应于某一t-type，相反，多个t-type的神经元在同一个f-type超级簇内富集，表明t-type和f-type之间的对应关系是多对多的。此外，进一步发现t/f-簇在OT内的空间分布模式具有明显的前后轴分离特征，如itpr1b
+
神经元内的f-type 4和f-type 9几乎完全非重叠，这种解剖分布的分离性可能是神经元功能多样性的来源之一。
此外，作者还探讨了t-type神经元的形态学特征，并分析其形态模式是否与功能特性相关。通过在不同t-type的转基因报告小鼠中进行单细胞示踪，研究发现cort
+
神经元主要为抑制性室周中间神经元
（PVINs）
，并且在层级投射模式上具有不同的单层或双层分布特征；itpr1b
+
神经元主要存在于神经纤维层，展现出三层分布的树突结构，类似于鲤科成年鱼类顶盖中的锥形神经元；而atf5b
+
和sp5l
+
神经元包含了一系列双侧和单侧投射模式的神经元，其中sp5l
+
神经元在核间投射模式上展现出明显的特异性，如其轴突侧支主要分布于GABA能的壳核，而atf5b
+
神经元则投射至其谷氨酸能区域。这些发现进一步支持了t-type神经元在形态学上的异质性，并强调了它们在OT内的解剖分布对形态特征的影响。
最后，作者通过支持向量机（SVM）分类方法分析了OT神经元的空间位置和功能特征在预测t-type归属上的作用。结果表明，单纯依赖神经元的空间位置比功能特征更能准确预测其t-type类型，而两者的结合并未显著提高分类精度。这一发现表明OT神经元的解剖位置在很大程度上决定了其t-type身份，进一步支持了空间位置、转录组特征和功能特性之间的紧密联系。
综上所述，
本研究揭示了
视顶盖OT神经元在转录组、功能、空间分布和形态学特征上的多层次关系，表明神经元的t-type不仅在视觉功能上表现出异质性，而且其功能多样性在很大程度上受到解剖分布的调控。
t-type和f-type之间的多对多关系进一步说明单一转录组标记不足以定义神经元的功能身份，而需要结合空间信息和形态特征进行更全面的刻画。这些发现为理解OT神经元的功能分化提供了新的视角，并有助于进一步探索视觉系统的组织原则和信息处理机制。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-024-08518-2
制版人： 十一
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