簇状(Tuft)细胞是一类主要存在于消化和呼吸系统上皮细胞中的细胞亚群,其在宿主黏膜稳态维持中具有重要作用。在肠道上皮中,Tuft细胞因其在寄生虫感染时起到重要的“哨兵”作用而被熟知。肠道中的寄生虫触发Tuft细胞分泌警报素白细胞介素-25(interleukin-25,IL-25),进而促进2型固有淋巴细胞(type 2 innate lymphoid cells,ILC2s)分泌2型细胞因子如IL-4、IL-5和IL-13,从而启动2型免疫应答【1-3】。IL-4和IL-13的重要作用是重塑肠上皮,包括杯状细胞和Tuft细胞增生,以及小肠杯状细胞中抵抗素样β(resistin-like beta,Retnlβ)的异位表达【4】。Retnlβ可以直接干扰虫体的生理活动,促进黏液分泌和增强平滑肌收缩性来帮助机体排虫。然而,在2型免疫反应中大量增生的Tuft细胞,其除分泌IL-25以外的生理作用仍是未解之谜。
乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)是由胆碱乙酰转移酶(choline acetyltransferase,ChAT)合成的神经递质,能够调节一系列神经和非神经性生理活动【5】。研究表明,神经性ACh可通过基底膜外侧的毒蕈碱样ACh受体(mAChR)调节上皮细胞液体和黏液的释放,而非神经性ACh调节上皮细胞液体分泌的功能也偶有报道。小鼠和人的Tuft细胞中有ChAT蛋白的表达,具有合成和释放ACh的功能。通过这一胆碱能特性,气道中的Tuft细胞可以控制呼吸反射和响应细菌群体感受分子的黏膜纤毛清除;鼻腔中的Tuft细胞可以调节呼吸和刺激物引起的炎症;尿道中的Tuft细胞可以响应外源性苦味化合物将胆碱能信号传导给内脏感觉神经元来控制排尿反射。
通常认为,机体清除肠道寄生的虫体涉及2个关键的步骤。第一步是2型免疫应答的激活引起肠道上皮细胞的重塑,导致黏液和抗菌肽(anti-microbial peptides,AMP)分泌增加以及平滑肌细胞表面AChR表达上调。第二步,上皮细胞通过囊性纤维化跨膜电导调节器(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR)和钙激活氯离子通道控制氯离子(Cl-)的分泌,进而产生细胞内外的离子浓度差驱使Na+和水分子进入肠腔,与黏液水合后对肠上皮进行“冲洗”,也就是“weep”反应,与此同时AChR接收到ACh的信号传导刺激平滑肌细胞收缩从而进行“sweep”反应,完成排虫作用【6】。有意思的是,常规的抗肠道寄生虫药物(左旋咪唑和吡喃酮)都是胆碱能受体激动剂。它们可以作用于虫体AChR使虫体麻痹来帮助机体排虫,而肠道被激活的胆碱能Tuft细胞,其在肠道排虫作用中所扮演的角色仍是未知的。
近日,Immunity杂志背靠背发表华盛顿医学院Tyler E. Billipp研究团队题为Tuft cell-derived acetylcholine promotes epithelial chloride secretion and intestinal helminth clearance的研究文章和法国蒙彼利埃大学功能基因研究所Marième Ndijm研究团队题为Tuft cell acetylcholine is released into the gut lumen to promote anti-helminth immunity的研究文章。这两项研究揭示肠道Tuft细胞来源的Ach不仅增强肠上皮细胞Cl-和水分子的释放,还能以虫体毒蕈碱受体依赖途径直接抑制寄生虫的繁殖能力,进而促进肠道清除寄生虫,为进一步理解Tuft细胞生理功能提供思路。