2024年，识林发布的对比解读和案例解析

【案例】数据驱动的药品质量评分系统及其对医药行业的影响

作者：识林@雪杉

为了提高药品生产的透明度，美国FDA药品质量办公室已开始开发一个框架来客观评估药品生产场地的质量管理成熟度 (QMM)。当药品生产商拥有一致、可靠和稳健的业务流程来实现质量目标并促进持续改进时，他们就可以在其工厂实现高 QMM。FDA 的努力与白宫 2021 年 6 月发布的关于“建立有弹性的供应链、振兴美国制造业和促进广泛增长 Fileicon-pdf.png”的报告相一致，该报告强调了药品供应链内透明度的必要性。因此，显然需要一个按照 FDA 的建议评估药品生产商以及药品的系统。这样的系统应该向所有利益相关者开放，并利用客观的、基于科学的数据，这些数据不是由生产商自愿提供的，而是由独立方生成、收集和评估的。美国医学会的决议支持这种方法，该决议确定需要“对批次药品的化学成分进行独立检测和验证”。因此，作者建议创建一个数据驱动的质量评分系统，以区分不同生产商生产的含有相同 API 的药品的质量。这样的系统将客观地对药品质量进行排名，这是对FDA提议的 QMM 框架的补充，QMM框架是对药品生产商的业务流程进行排名。本文提出的质量评分系统应纳入医疗保健组织和其他购买者使用的药品采购流程中。购买者使用该系统可能会激励药品生产商生产最高质量的药品。

【解读】全球药品监管体系索引：韩国

作者：识林@槭

将韩国药品监管体系梳理成5大部分，第一部分概述介绍了行政及法律体系，专利制度；第二部分介绍药品研发的相关法规；第三部分介绍注册过程，原料药、孤儿药及进口药品的注册要求；第四部分是生产质量相关文件；第五部分介绍上市后的相关规定、药品定价以及药物警戒情况。

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【解读】全球药品监管体系索引：印度尼西亚

【解读】全球药品监管体系索引：越南

【解读】全球药品监管体系索引：美国

【解读】2024上半年全球药品监管政策综述

【解读】关于中国新版专利审查指南2023专利挑战规则的亮点和潜在漏洞

【案例】药品委托生产监管解读及工作进展-2024制药工程大会报告纪要

【解读】中美获益-风险评估指南对比

作者：识林@樟

CDE指南虽指明了获益-风险评估是药物临床研发、上市申请、上市后监管决策的重要考虑因素，但此篇指南并不适用于上市后，仅适用于临床研发和上市申请获益-风险评估；FDA指南适用于从上市前到上市后的获益-风险评估，但是并不直接涉及药物开发生命周期中的例如关于研究性新药（investigational new drug，IND）首次人体试验和扩大使用申请的监管决策。

CDE指南适用于化学药物和治疗用生物制品；FDA指南适用于 505(b) NDA 和 PHSA 351(a) BLA，是包含预防用生物制品的，比如疫苗；但是生物类似药（根据351(k)的BLA）不适用本指南。

【解读】临床试验稽查中的文件稽查要点

作者：识林向导@寒星苍梧

本文件的分享内容是根据本人在一项细胞治疗产品的临床试验稽查期间的经历所得，会涉及到细胞治疗产品的特殊性。

NMPA发布的2020《药物临床试验质量管理规范》（GCP）中规定：申办者为评估临床试验的实施和对法律法规的依从性，可以在常规监查之外开展稽查。稽查，指对临床试验相关活动和文件进行系统的、独立的检查，以评估确定临床试验相关活动的实施、试验数据的记录、分析和报告是否符合试验方案、标准操作规程和相关法律法规的要求。

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【解读】2024年 ICH 系列培训 ICH M13A 指导原则培训-答疑整理

【解读】科技创新与医学研究伦理研讨会-参会总结

【解读】CDE《化学药创新研发与药学研究培训会》问答整理

作者：识林向导@拨云月见

本文是对7月26日药审中心、药品长三角分中心、药品大湾区分中心在上海联合举办的《化学药创新研发与药学研究培训会》现场问答的整理，尽量如实呈现CDE的回复，笔者在理解的基础上调整部分措辞，保留部分口语表达。

另外法规具有时效性，参考本文时注意结合现行法律法规，或者同监管积极的沟通交流。

【解读】FDA 人用药中亚硝胺杂质的控制指南版本对比 2024 vs 2021

作者：识林

时隔三年，FDA 修订 2021 年指南 Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs Guidance for Industry ，从篇幅上看内容变化很多，大多还是对 FDA 以前发布内容的融合、以及与欧盟已发布内容要求相同。但是，需要注意的是，FDA 在其网页 https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/cder-nitrosamine-impurity-acceptable-intake-limits 公布的亚硝胺杂质建议的AI限值（Table1-3）、确证检测分析方法、安全性检测方法，在安全性检测方法（safety testing methods）的描述中写道：

l其它药监部门可能会与 FDA 有不同的建议 AI 限值；如果申请人要求 AI 限值高于 FDA 建议的限值，有效的增强型 Ames 检测的阴性结果可以用来支持亚硝胺的上限，但是 FDA 可能会要求提供增强型 Ames 检测分析之外的额外的安全性数据。

l除了增强型 Ames 检测之外，FDA 还要求体外哺乳动物细胞突变测试和体外代谢数据（包括人肝细胞或微粒体），且体外突变测试为阴性结果加以代谢数据，以支持 1500 ng/天的 AI 限制。FDA 这些建议可能与其它药监部门不同。

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【解读】ADC 药物质量控制与分析方法，及药典总论框架和关键点

【解读】FDA CBER OTP 市政厅：基因治疗化学、生产和控制课程纪要

【解读】业界意见与监管反馈的分析：欧盟ATMP临床试验申请指南（原液质量部分）

【解读】业界意见与监管反馈的分析：欧盟 ATMP 临床试验申请指南（制剂质量部分）

【解读】FDA CBER OTP 市政厅：基因治疗生物制品许可申请的化学、生产和控制（CMC）准备情况课程纪要

【案例】可比性研究统计方法的应用实例（三）——等价检验

【解读】长三角分中心《药品注册申请受理业务专题培训》问答整理

作者：识林向导@拨云月见，审校：识林向导@魏微甜

本文是对2024年09月05日药审中心和药品长三角分中心组织开展的《药品注册申请受理业务专题培训》现场问答的整理，笔者在理解的基础上调整部分措辞，保留部分口语表达，尽量如实呈现各位老师的答复。

另外法规具有时效性，参考本文时注意结合现行法律法规，或者积极的同监管进行沟通交流。

【解读】注册核查（研制现场）常见缺陷

作者：识林向导@芒种

药学研制现场核查（以下简称研制现场核查）的目的主要是通过对药学研制情况（包括处方与工艺研究、样品试制、质量控制研究、稳定性研究等）的原始资料进行数据可靠性的核实和/或实地确证，核实相关申报资料的真实性、一致性。

一般情况下，研制现场核查以确证性临床试验、生物等效性研究等药物临床试验相关批次为起点，直至商业规模生产工艺验证批次前为止，重点包括确证性临床试验批次/生物等效性研究批次等药物临床试验批次、技术转移批次、申报资料所涉及的稳定性试验批次等影响药品质量评价的关键批次。必要时，可前溯至研究立项、处方筛选、工艺优化等研究内容。

豁免药物临床试验的，以进行质量对比研究的相关批次为起点；未进行质量对比研究的，以工艺处方基本确定后的批次为起点。

【解读】中美玻璃瓶和胶塞变更指南的对比简析

作者：识林向导@Jenni-Lei，审校：识林向导@Xunger、识林向导@sylva

FDA于2024年7月发布了玻璃瓶和胶塞变更指南，旨在整理众多FDA指南文件中有关批准后变更申报中玻璃瓶和胶塞变更的适当报告类别和研究内容的建议。新药（化药）和生物制品的玻璃瓶和胶塞一般与药品直接接触，且在药品贮存过程中，与药品长期接触，可能与药品发生反应或相互作用，可能影响药品的质量和稳定性，进而可能影响药品的安全性和有效性。因此需要特别关注。

截至目前，国内未有专门针对玻璃瓶和胶塞的变更指南，仅在化药或生物制品药学变更指导原则中提及包装材料和容器的变更情形，可能FDA和国内监管机构对药品包装材料和容器的监管要求有所不同，通过分析对比FDA和国内指南对于玻璃瓶和胶塞变更内容，有助于我们更好的理解玻璃瓶和胶塞变更，并且基于风险分析的理念，更好的分析、评估和管控玻璃瓶和胶塞变更。

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【思维导图】DMF申报流程及材料清单

【案例】申报流程及材料清单（USFDA-DMF Type II）

【案例】充分利用监管沟通机会，避免 NDA/BLA 中缺陷重现 – 以微生物缺陷为例

【案例】通过正式争议解决请求程序，推翻 CRL

【解读】各国无菌附录对比

作者：识林

本文以FDA无菌GMP为基准，对比FDA、PIC/S-EU-WHO、PMDA、中国以及加拿大的无菌GMP附录的条款（其中术语部分仅对比FDA与PIC/S-EU-WHO），相关的无菌GMP如下：

lFDA 通过无菌工艺生产的无菌药品 - cGMP - 2004/09 中文版

lPIC/S PE 009-17 附录1：无菌药品生产 - 2023/08/25 双语版

lEU GMP 附录1 无菌药品生产 - 2022/08/22 双语版

lWHO TRS 1044 附录2 无菌制剂的药品生产质量管理规范 - 2022/12 双语版

lPMDA 无菌药品无菌工艺生产指南 - 2006/07

l中国 GMP 附录1：无菌药品 - 2011/02/24 英文版

lCanada GMP 附录1 - 无菌药品生产 - 2024/05/21

lCanada GMP 附录1 - 无菌药品生产 - 2018/02/28

参考“PDA GLOBAL STERILE MANUFACTURING REGULATORY GUIDANCE COMPARISON & ASSESSMENT TOOL”。

【案例】微生物控制在CCS中的应用

作者：识林@筱筱

微生物污染控制是无菌生产中的关键环节，也是污染控制策略（CCS）的重要组成部分。在无菌生产的各个阶段，都存在潜在的微生物污染风险，因此对微生物的严格控制一直是药企极为关注的重点。

2022年，美国FDA公布了37起因生物污染而导致产品召回的事件。在2023年10月12日，印度Kilitch Healthcare工厂因微生物污染等问题，收到了FDA长达20页的483表格⁠。这一系列事件表明，对于如何控制微生物污染，无菌生产依然存在着严重的挑战和不足。

微生物污染控制是一项全面、细致且复杂的程序性操作，需要采取系统性的措施。本文参考了王晓明老师关于“从霉菌调查看微生物控制”课程和书籍，以及发表在PDA letter中的关于降低微生物污染的最佳实践的文章，总结整理了相关内容以供参考。这些信息有助于企业更好地理解和应对微生物污染控制的挑战，提高无菌生产的质量和安全性。

【案例】2023年中国企业 FDA 检查结果回顾和483案例分析

作者：识林向导@识林雪杉

在过去的2023年，FDA现场检查不断回升，甚至已经超过疫情前的水平。FDA官方数据看板（data dashboard）已发布的数据中，2023年共有37个中国药企人用药非生物研究类检查，其中检查未通过（OAI）结果为两个。相比之下，印度企业接受FDA检查的数量为中国的近三倍，OAI结果也多达17个。本文将概述已公布的中国企业2023年检查结果，并对其中一家未通过检查的中国原料药企业483做案例分析⁠。

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