基于THUNDER平台的放疗-免疫联合治疗策略：协同增强远隔效应和持续免疫记忆

放射治疗（RT）是一种广泛应用于临床的抗肿瘤治疗手段。然而，乏氧微环境导致放射抵抗以及免疫抑制性微环境的存在，极大地限制了放疗的疗效。因此，亟待开发能够克服这些障碍并显著增强RT诱导的系统性抗肿瘤免 疫反应的策略。本研究旨在开发一种新型的放疗-免疫调节平台（THUNDER），改善乏氧肿瘤放疗抵抗的难题，显著增强RT诱导的免疫反应。

THUN DER 纳米载药平台 的构建

T HUNDER 纳米平台中的替拉扎明（TPZ）对乏氧肿瘤细胞进行选择性杀伤，弥补放疗对乏氧肿瘤细胞不敏感的治疗局限；TLR7激动剂咪喹莫特（R837）负责调节肿瘤免疫微环境，放大肿瘤相关抗原信号，改变免疫微环境状态， 刺激树突状细胞（DCs）的成熟，并有效激活原发肿瘤、远处肿瘤以及脾脏中的细胞毒性CD8 + T细胞，显著增强了系统性的抗肿瘤免疫反应。 在4T1乳腺癌小鼠模型中，THUNDER联合放疗展现了显著的抗肿瘤效果，能够有效抑制肿瘤生长。 进一步联合免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗时，抗肿瘤效果得到了进一步增强。 具体表现为远处肿瘤中CD8 + T细胞数量显著增加（增加了5.2倍），同时脾脏中效应记忆T细胞的比例也显著提升（增加了2.8倍）。

基 于THUNDER纳米平台的放疗-免疫联合治疗策略在小鼠4T1皮下移植瘤模型中的应用

综上所述，基于THUNDER平台的放疗-免疫联合治疗策略显著增强了RT的远隔效应和免疫记忆，从而提升了整体抗肿瘤效果。这一研究不仅为克服肿瘤转移 和复发提供了新的治疗思路，还为放疗联合免疫治疗领域开辟了新的方向，具有重要的临床转化潜力。论文第一作者为四川大学生物治疗全国重点实验室的博士生李杰，四川大学/华西医院生物治疗全国重点实验室的巩长旸研究员和四川大学华西医院的刘磊教授为该文章的共同通讯作者。

四川大学华西医院/生物治疗全国重点实验室巩长旸研究员 ： 博导，国家自然科学基金优秀青年基金获得者、国家“万人计划”青年拔尖人才、四川省学术和技术带头人，四川省卫生健康委员会学术技术带头人，获四川省杰出青年科技人才项目。主要研究领域为针对肿瘤治疗的新型自组装基因、疫苗和药物递送系统。在相关领域以通讯或第一作者在Nat Commun, J Am Chem Soc, Adv Mater, Adv Funct Mater, ACS Nano, Adv Drug Deliver Rev, Adv Sci等国际学术期刊发表SCI论文100余篇。授权国家发明专利14项。

课题组主页 ：

https://www.x-mol.com/groups/gong_changyang/people

四川大学华西医院刘磊教授 ： 博导，国家自然科学基金、四川省科技厅重点研发项目等多项课题项目负责人。主要研究领域为头颈部恶性肿瘤与乳腺恶性肿瘤的基础 与临床转化研究。在相关领域以通讯或第一作者在ACS Appl Mater Inter、JMIR Public Health and Surveillance、Radiother Oncol、Oral Oncology、Head Neck等国际学术期刊发表SCI论文60余篇，包括ESI高引论文2篇，NCCN指南引用2篇。参与了多个国内诊疗指南的编制，包括：《中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈部肿瘤诊疗指南》（2023版）、《乳腺癌放射治疗指南》（2020版）和《中国鼻咽癌放射治疗指南》。