APT揭开游离蛋白质的神秘面纱

探索蛋白质及氨基在体内的代谢转移对于相关疾病的临床研究具有重要意义。由于蛋白质中的氢原子被紧密束缚，磁共振常规技术无法对其实现直接探测。

APT(Amide Proton Transfer) 是一种反映蛋白质分布状况的磁共振成像技术，可通过高分辨图像来评估肿瘤、脑卒中、老年病等重大疾病的蛋白质表达，为临床诊断与治疗提供重要信息。

1998年，约翰霍普金斯大学的 Peter van Zijl 所在组研究乳腺癌时发现8.3ppm处有明显谱线，其强度随酸碱性变化，为日后APT的发明做了铺垫。 2003年，JHU的周进元和Peter van Zijl等人在飞利浦磁共振上首次实现了活体内自由蛋白质和氨基酸的磁共振探测，称之为APT。

2011年，飞利浦德国的磁共振科学家Keupp J等人首次利用MultiTransmit 4D 多源发射技术大幅延长射频饱和时间; 周进元等人利用APT区分基于小鼠模型的肿瘤复发和放疗引起的坏死; 飞利浦科学家赵旭娜等人首次将APT用于人类脑急性脑卒中，发现其与环境的PH 值相关。2014年，德州西南医学中心的Koji Nagayama等人发现APT可以作为一种评估肿瘤复发和治疗效果的早期生物标志物。

当采用某种射频对位于相对于水+3.5ppm的氨基质子进行连续的照射后，氨基质子与水质子之间发生化学交换。在远离水的位置对感兴趣的氢质子进行射频照射会间接导致水信号的下降，毫摩尔/亚毫摩尔浓度量级的氨基质子通过化学交换的增强机制放大到摩尔量级，真正实现分子水平的无创磁共振成像。

APT 主要测定位于+3.5ppm的氨基质子的化学转移特性，可以获得高分辨的活体自由蛋白质的氨基化合物质子的信息。APT能应用于导致氨基质子浓度改变的疾病，例如脑肿瘤、阿尔茨海默和帕金森等退行性疾病，以及组织PH变化的疾病如脑卒中的研究。

对现代医学影像发展而言，从分子水平来探讨人体生理状态的变化是早期诊断与治疗的关键所在。基于磁共振的分子影像技术主要依赖于特异性分子探针的发展，而外源性分子探针被直接应用于人体还有很多的技术难点需要克服。基于内源性分子探针的APT 磁共振成像技术可以安全被应用于人体，是理想的分子磁共振成像手段。

氨基的氢质子与水的氢质子之间的交换速率受组织的酸碱度和温度等因素的影响。在脑卒中的早期，组织的酸化使APT效应减低，研究结果显示APT成像在传统的由弥散与灌注不匹配所定义的缺血半暗带中区分出酸中毒更显著的区域。

APT提供额外的信息来评估儿童大脑髓鞘化, 研究表明APT信号随着年龄的增长其指数曲线下降, 最显着的变化出现在第一年, 白质的 APT值降低更快且值更低。APT可以为帕金森病 (PD)患者的无创性分子诊断提供成像生物标志物，PD组黑质的信号明显降低, 在苍白球，壳核和尾状核的 CEST 成像信号明显升高。

一些前沿性探索的结果证明APT可以成功区分前列腺癌和周围正常组织，APT在肺部、乳腺、脊髓、肝脏中应用的研究成果也有陆续发表。

APT技术需要长时间高强度的射频来精确饱和氢质子。MultiTransmit 4D利用两个独立的射频发射器实现射频的切换，双射频匀场提升发射精准度，最终实现100%射频占空比，射频饱和长达2秒，而一般单源射频占空比仅为50%，预脉冲持续时间小于1秒。此外DNA全数字网络架构最小射频同步精准时间仅为20皮秒（1皮=10-12），进一步保证射频的精准控制。

MultiTransmit 4D 两个独立射频可实现交替射频预饱和，保证APT成像的精准性和可靠性。

2016年ISMRM上，飞利浦科学家 Keupp J 等人展示了 3D mDIXON TSE序列采集APT信息，通过公式MTRasym=(S[-3.5ppm]-S[+3.5ppm])/S0 计算非对称磁化转移率，并进行主磁场B0不均性校正，最终得到APTw图像和B0不均性校正后的的Z谱图像。

3D mDIXON-TSE APT成像技术示意图