【阿斯利康PDL-1和CTLA-4招募患者6】免疫治疗与以铂类为基础的化疗联合治疗在广泛期小细胞肺癌患者中疗效的III期研究

1. 试验药物简介

Durvalumab（MEDI4736）是抗PDL-1单克隆抗体；

Tremelimumab 是 CTLA-4 抑制剂，也是单克隆抗体。

本试验适应症是 广泛期（ IV 期）小细胞肺癌（ SCLC ） 。

2. 试验目的

主要目的：评价 durvalumab+tremelimumab+EP 治疗对比 EP 在 OS 和 PFS 方面的有效性

3. 试验设计

试验分类：安全性和有效性

试验分期： III 期

设计类型：平行分组

试验组： Durvalumab+Tremelimumab 再联合铂类 + 依托泊苷 ，

对照组：铂类 + 依托泊苷

随机化： 随机化

盲法： 开放

试验范围：国际多中心试验

试验人数：总体 795 人，中国 189 人

4. 入选标准

1 筛选时，男性或女性受试者年龄≥ 18 岁。在日本，筛选时患者年龄必须≥ 20 岁。

2 在开展任何研究方案相关程序 ( 包括筛选评估 ) 之前，从患者或其法定代表获取书面知情同意和任何本地所需的授权 ( 如美国《健康保险隐私及责任法案》、欧盟《欧盟数据隐私保护指令》 ) 。

3 组织学或细胞学证实的广泛期疾病（美国癌症联合委员会（第 7 版） IV 期 SCLC[ 任何 T 期、任何 N 期和 Ml a/b] ）、或因多发肺部结节范围较广或肿瘤 / 结节体积过大而无法包含在一个可耐受的放疗计划内的 T3-4 期疾病。脑转移患者在研究治疗前至少 1 个月内必须无症状或甾体类和抗惊厥药治疗稳定。筛选时疑似脑转移的患者应在研究入组前进行脑 CT/MRI 检查。

4 提供已有样本的存档肿瘤组织块（或至少 10 片新切的未染色切片）（详细内容请参见第 5.5 节和实验室手册）。

5 患者必须认为适合接受以铂类为基础的化疗治疗方案作为 ED-SCLC 的一线治疗。化疗必须包括顺铂或卡铂之一，与依托泊苷联合用药。

6 第 1 天的预期寿命≥ 12 周。

7 入选时，世界卫生组织（ WHO ） / 东部肿瘤协作小组（ ECOG ）体力状态评分为 0 或 1 。

8 体重 >30 kg 。

9 根据 RECIST 1.1 指南要求，至少 1 个病灶 ( 既往未接受过放疗 ) ，基线时经计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 准确测量显示其最长直径≥ 10mm( 淋巴结除外，其短轴必须≥ 15 mm) ；且病灶适合反复准确测量。

10 既往未暴露于免疫介导的治疗，包括但不限于其它抗 CTLA-4 、抗 PD-1 、抗 PD-L1 和抗细胞程序性死亡配体 2 （抗 PD-L2 ）抗体，治疗性抗肿瘤疫苗除外。

11 具有充分的脏器和骨髓功能，定义如下：血红蛋白≥ 9.0 g/dL 。绝对中性粒细胞计数≥ 1.5 × 109/L （筛选时不允许使用粒细胞集落刺激因子）。血小板计数≥ 100 × 109/L 。血清胆红素≤ 1.5 ×正常值上限（ ULN ）。不适用于确诊为 Gilbert 综合征的患者，允许这些患者向他们的医生协商。对于无肝转移的患者： ALT 和 AST ≤ 2.5 × ULN 。肝转移患者的 ALT 和 AST ≤ 5 × ULN 。测量或计算的肌酐清除率：根据 Cockcroft-Gault 公式（采用实际体重），接受顺铂治疗的患者 >60mL/min ，接受卡铂治疗的患者 >45mL/min ：男性：肌酐 CL （ mL/min ） =[ 体重（ kg ）×（ 140 - 年龄） ]/[72 ×血清肌酐（ mg/dL ） ]; 女性：肌酐 CL （ mL/min ） =[ 体重（ kg ） x （ 140 - 年龄）× 0.85]/[72 ×血清肌酐（ mg/dL ） ].

12 女性患者具有绝经后状态的证据，或者绝经前女性患者的尿液或血清妊娠检查结果为阴性。女性在无其他医学原因的情况下停经 12 个月被认为绝经。年龄的具体要求如下： - 对于 <50 岁的女性患者，如果停用外源性激素治疗后闭经达 12 个月或以上、且促黄体激素和促卵泡激素水平处于绝经后范围或接受过绝育手术 ( 双侧卵巢切除术或子宫切除术 ) ，则可被视为绝经后女性。 - 对于≥ 50 岁的女性患者，如果停止所有外源性激素治疗后停经 12 个月或以上，或者放疗诱导卵巢切除术并且末次月经发生在 >1 年之前，或者化疗诱导停经并且末次月经至今 >1 年，或者接受过手术绝育术 ( 双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术 ) ，则可被视为绝经后女性。

5. 排除标准

1 参与本研究设计和 / 或实施的人员（适用于阿斯利康的工作人员和 / 或研究中心工作人员）。

2 既往接受过本研究中的试验用药品 (IP) 分配。

3 同时入组于另一项临床研究，除非是观察性 ( 非干预性 ) 临床研究或是干预性研究的随访阶段。

4 最近 4 周内参与过另一项临床研究且接受 IP 给药。

5 对依托泊苷 - 铂类（卡铂或顺铂）为基础的化疗具有医学禁忌。

6 全身治疗前具有胸部放疗史或计划进行胸部强化放疗。允许以姑息治疗为目的进行胸部以外（即，骨转移）的放疗，但是，必须在研究药物首次用药之前完成。

7 同时进行用于癌症治疗的任何化疗、 IP 、生物制品或激素疗法。采用激素疗法用于非癌症相关病症（如，激素替代疗法）是可以接受的。

8  IP 首次给药前 28 天内接受过大型外科手术 ( 由研究者定义 ) 。注：以姑息治疗为目的，对孤立病灶的局部手术是可以接受的。

9 同种异体器官移植史。

10 具有需进行全身性治疗（全身性类固醇或免疫抑制剂）的自身免疫性质的副肿瘤综合征（ PNS ）或具有提示 PNS 加重的临床症状。

11 活动性或既往记录的自身免疫疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [ 如，结肠炎或克罗恩病 ] 、憩室炎 [ 憩室病除外 ] 、系统性红斑狼疮、 Sarcoidosis 综合征、 Wegener 综合征 [ 肉芽肿性血管炎、 Graves 症、类风湿关节炎、垂体炎和葡萄膜炎等 ] ）。对于这一标准，以下情况例外：白癜风或脱发患者。甲状腺功能减退（如， Hashimoto 综合征后）且接受激素替代疗法后病情稳定的患者。无需全身性治疗的任何慢性皮肤疾病。过去 3 年无活动性疾病的患者，可在与研究医师行讨论后纳入研究。仅通过饮食就可以得到控制的乳糜泻患者。

12 未得到控制的并发疾病，包括但不限于：持续性或活动性感染，间质性肺疾病，症状性充血性心力衰竭，未得到控制的高血压，不稳定型心绞痛，心律失常，伴有腹泻的严重慢性胃肠道疾病，或可能限制对研究要求的依从性、导致 AE 风险显著增加或影响受试者提供书面知情同意能力的精神病 / 社会问题状况。

13 另一种原发性恶性肿瘤病史，下列情况除外：以治愈为目的进行治疗、 IP 首次给药前≥ 5 年无已知活动性疾病且潜在复发风险较低的恶性肿瘤。进行充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或无疾病证据的恶性雀斑样痣。进行充分治疗且无疾病证据的原位癌。

14 软脑膜癌病史。

15 活动性原发性免疫缺陷史。

16 活动性感染，包括结核病（临床评估，包括临床病史、体格检查、影像学发现和符合当地临床实践的 TB 检查）、乙肝（已知 HBV 表面抗原 [HbsAg] 呈阳性）丙肝或人免疫缺陷病毒（ HIV 1/2 抗体呈阳性）。既往患有 HBV 感染或已经治愈 ( 定义为存在乙肝核心 IgG 抗体且不存在 HBsAg) 的患者是符合资格的。丙肝病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者只有在 HCV RNA 聚合酶链反应呈阴性的情况下才是符合资格的。

17 在 Durvalumab 或 tremelimumab 首次给药前 14 天内，正在或既往使用免疫抑制药物。对于这一标准，以下情况例外：鼻内、吸入、外用类固醇治疗或局部注射类固醇药物（如，关节内注射）。未超过 10 mg/ 天泼尼松或其等效生理剂量的全身皮质类固醇治疗。作为过敏反应预用药的类固醇（如， CT 扫描前用药）。可接受用于化疗的类固醇预治疗用药。

18  IP 首剂量给药前 30 天内接种减毒活疫苗。注：入组后，患者在接受 IP 治疗期间及 IP 末剂量给药后 30 天内不能接种活疫苗。

19 怀孕或哺乳期女性患者，或从筛选到 durvalumab 单药治疗末次给药后 90 天或 durvalumab +tremelimumab 联合治疗末次给药后 180 天期间不愿采取有效节育措施且具有生育潜力的男性或女性患者。

20 已知对 Durvalumab 、 tremelimumab 、依托泊苷、卡铂、顺铂或其任意辅料具有过敏反应或超敏反应

21 随机化或治疗前，既往已参加 Durvalumab 和 / 或 tremelimumab 临床研究，不考虑治疗组分配情况。

6. 研究者信息