作为首个被批准用于治疗代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎(MASH)的药物，甲状腺激素受体-β (THR-β)激动剂MGL-3196 (Resmetirom)作为肝脏导向的生物活性口服药物受到高度关注。
然而，它也被认为具有显著的个体临床疗效异质性，其对宿主肝肠循环肠道微生物群的干扰仍未被证实。
2024年8月21日，北京大学崔一民、
安徽医科大学
王华
共同通讯在
Journal of Hepatology
（IF=26.8）
在线发表题为
“
Thyroid hormone receptor-beta agonist HSK31679 alleviates MASLD by modulating gut microbial sphingolipids
”
的研究论文，
该研究表明
甲状腺激素受体激动剂HSK31679通过调节肠道微生物鞘脂缓解MASLD。
这项研究为HSK31679治疗不可或缺的肠道微生物群提供了新的见解，揭示了微生物GCS可能作为MASH治疗的预后生物标志物，以及基于微生物群的MASH治疗进一步策略的新靶点。
作为美国食品和药物管理局(FDA)批准的首个治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)的药物，甲状腺激素受体β (THR-β)激动剂，如MGL-3196(3期试验已完成，NCT05500222)及其衍生药物HSK31679(2期试验正在进行，NCT05795517)，因其对THR-β的高选择性而受到关注。
然而，这些口服生物活性的THR-β激动剂在之前的评估中存在显著的个体临床疗效差异和肠通透性差。
这不可避免地导致药物从结肠上皮吸收通过肝肠循环进入肝门静脉。肠道微生物群为58%的宿主血浆脂质代谢物产生广泛的酶，可能会干扰这些THR-β激动剂，改变其最终的生物活性。
尽管在MEASTRO-NASH III期试验中，MGL-3196显著降低了肝脏脂质和纤维化，但有待提高的MASH分辨率促使人们在其机制研究中进一步探索THR-β激动剂的潜在药物微生物学。
机理模式图（图源自
Journal of Hepatology
）
在这项研究中，作者首先比较了肠道微生物群对THR-β激动剂治疗在MASH日粮中饲喂的GF和SPF小鼠中的双向影响。然后，双盲，随机，安慰剂对照多剂量队列一起进行，旨在系统地评估40 mg, 80 mg, 120 mg 103和160 mg HSK31679治疗后肠道微生物群谱的代谢变化。通过检查肝门静脉的异质性。在160 mg HSK31679治疗后，发现了不同的免疫细胞轨迹。
总之，该研究描绘了新的图谱，HSK31679通过抑制肠道微生物鞘脂的单糖基化来改善MASH。
这项研究提供了关于肠道微生物和循环免疫因子的新见解，可以作为HSK31679治疗MASH患者的预后标志物，以及基于肠道微生物群的MASLD治疗的新靶点或策略。
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https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(24)02486-3/abstract#%20
