EGFR突变型晚期NSCLC靶向治疗优化和耐药机制探索

9017 奥希替尼对比多西他赛联合贝伐珠单抗(A+T)用于EGFR T790M突变型NSCLC的三线治疗

这一III期研究，入组既往接受过EGFR-TKI和一线化疗的EGFR突变型晚期非鳞NSCLC，组织或血浆检测EGFR T790M突变的患者。1:1随机接受奥希替尼（80mg／天）或T（75mg/m2）+ A（7.5mg／kg），用药直至疾病进展或不可耐受的毒性。A+T组患者进展后可交叉接受奥希替尼。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为客观缓解率（ORR），毒性和总生存期（OS）。

【编者注】这项研究是中国青岛中心医院/青岛大学的研究者完成的

147例患者接受治疗，奥希替尼组和A+T组分别有74和73例；两组中位PFS分别为10.2m和2.95m（HR 0.23；95%CI，0.12-0.38；P<0.0001）。奥希替尼组的ORR和DCR分别为61.6%和87.6%；A+T组分别为8.3%和43.0%。

结论：EGFR T790M突变的NSCLC三线治疗，奥希替尼的ORR和PFS均显著优于A+T。

点评

对比既往临床研究数据（AURA I期、AURA II期研究汇总分析和AURA3），这一研究中奥希替尼组用于EGFR T790M突变NSCLC三线治疗的ORR（61.6%）和PFS（10.2m）与之相当。据AURA3的阳性结果，奥希替尼应被推荐作为EGFR-TKI耐药后T790M突变NSCLC的二线治疗。这一研究中，A+T组的疗效不佳，这一方案用于EGFR-TKI耐药后T790M突变NSCLC三线治疗的作用不详。

9018  血浆中突变型EGFR的完全清除预测奥希替尼疗效

入组AURA I期研究中EGFR-TKIs耐药后，组织或血浆检测EGFR T790M突变的患者。收集基线和奥希替尼（20-240mg）治疗6周后的血浆，采用BEAMing 数字PCR检测血浆中的EGFR突变（Ex19del，L858R和T790M）。在基线可检测到EGFR突变的患者中，对比治疗6周后血浆中有或无EGFR突变患者的疗效。

160例基线T790突变的患者，143例基线血浆检测到EGFR突变。这一队列的中位PFS为9.3m（95%CI：8.2-9.7）。治疗6周后，92例患者血浆中突变型EGFR完全清除（92/143，64%），这些患者的中位PFS（10.8m）显著优于血浆中仍存在突变EGFR的患者（4.2m）；两组ORR亦有显著差异（74% vs. 41%）。

结论： EGFR T790M突变患者接受奥希替尼6周后，如血浆中突变型EGFR完全清除，预示更好的ORR和PFS。

点评

AURA 2/3的探索分析也发现奥希替尼治疗3和6周后，血浆中突变EGFR清除与未清除的患者，ORR和PFS存在显著差异(3周：11.1m vs 5.7 m, 80% vs 75%; 6周：11.1m vs 5.7m, 87% vs 53%)。另一个在2016年发表的奥希替尼治疗8周后血浆中EGFR突变清除情况的比较也支持这个结论。

基于此可提出假设，一或二代EGFR-TKIs耐药后EGFR T790M突变患者存在异质性。有些患者可能同时合并其他耐药突变，接受奥希替尼治疗的PFS较短，治疗过程中，非EGFR T790M突变的耐药克隆介导早期耐药。

小结：奥希替尼治疗6周后，血浆中突变型EGFR的有无可预测其临床疗效。然而，本研究的样本量较小，仍需更多的研究来验证。耐药患者仅检测EGFR T790M突变是不够的，尤其是6周后血浆中仍存在EGFR突变的患者，明确是否存在共存的耐药机制，可指导后续治疗。

9019  随机开放的II期研究：EGFR突变型晚期NSCLC接受一线的厄洛替尼（E）8周诱导治疗后，疾病稳定的患者1:1分配接受E联合或不联合MET单抗emibetuzumab（Emi）治疗

EGFR突变型晚期NSCLC接受一线E 8周诱导治疗后，稳定患者1:1随机接受Emi（750mg，IV，q2w）+E或E单药。分层因素包括ECOG PS评分，种族，MET表达水平和诱导治疗的疗效。主要终点为随机后的PFS，次要终点包括安全性、OS、PK和探索性分析MET表达的患者。入组181例患者，141例参与随机（Emi+E组71例；E组70例）。ITT人群中，Emi+E组的中位PFS为9.3m，E组为9.5m，无显著差异（HR=0.89；90% CI 0.64-1.23; p = 0.534）。探索性分析MET高表达的患者（定义为≥90%的肿瘤细胞MET 3+；n=24），可从Emi+E治疗中显著获益（EMI+E: 20.7 m；E: 5.4 m [HR: 0.39；90%CI: 0.17-0.91]）。而其他患者，两组PFS无差异（HR：1.1[95%CI：0.7-1.7]）。ITT人群中，两组的中位OS均未达到。MET高表达的患者中，E组的中位OS为20.6m（90%CI：8.87，NA）；Emi+E组未达到（90%CI：NA，NA）。这一研究，ITT人群未发现PFS的显著差异。探索性分析发现MET高表达，接受E单药治疗的患者预后较差，提示这类患者可能会从Emi+E联合治疗中获益。

点评

在EGFR突变型NSCLC中，MET高表达是预后更差的标志物。既往研究，回顾性分析1199例NSCLC，探索MET表达与EGFR-TKI疗效的关系。发现c-MET无表达，表达+，2+，3+的患者比例分别为10.8%、41%、32.5%，15.7%。其中262例EGFR突变的患者，83例接受了一线EGFR-TKI治疗。EGFR突变对比野生型患者，c-MET表达更强。c-MET阳性的患者对比阴性患者，接受EGFR-TKI治疗的中位PFS显著更短（4.3m vs. 11.9m，P=0.015）。

以上研究进一步支持MET高表达是厄洛替尼的负性预测标志物。但在未加选择的EGFR突变型NSCLC一线治疗中，联合治疗并不能改善PFS。尽管MET高表达的患者能从联合治疗中获益，但探索性分析的结果因谨慎解读。应进行后续研究探索，采用相应的生物标志物来筛选合适的EGFR突变患者，接受MET和EGFR抑制剂的联合治疗。

9020  MET扩增是奥希替尼的耐药机制之一

23例奥希替尼耐药患者，组织和血浆ctDNA分别进行NGS检测，并用FISH法检测组织中的EGFR和MET扩增。其中，13例患者在奥希替尼前接受过3代EGFR-TKI治疗（rociletinib 11例，ASP8273和EGF816各1例）。标本类型：组织（16例），血浆（18例），两者均有（11例）。

奥希替尼耐药后的组织或血浆检测结果见下表1。所有患者仍检测到EGFR突变， 15例（15/23，65%）患者在奥希替尼治疗后T790M消失。常见的耐药机制为MET扩增（7/23；30%）和EGFR C797S突变（5/23；22%）。SCLC转化，PIK3CA E545K／PIK3CA扩增和FGFR1 D60N／FGFR扩增患者各1例。

2例有不同部位的活检组织的患者，存在耐药异质性。第8例患者血浆和肺结节均有C797S／T790M突变，但纵隔淋巴结活检两位点均为野生型。第22例患者胸腔积液有MET扩增，但肺病灶未发现。同时有组织和血浆的11例患者中，2例患者在血浆中发现的耐药突变，但组织中未发现。7例MET扩增的患者，3例接受了EGFR／MET TKI的联合治疗，均取得了PR。

在这一奥希替尼耐药队列中，MET扩增发生率高于一线TKIs耐药的患者，且患者对EGFR+MET TKIs的联合治疗有反应。耐药的异质性，强调了组织和血浆检测互为补充的重要性。

表1.奥希替尼耐药后的组织或血浆检测结果

表1.奥希替尼耐药后的组织或血浆检测结果

点评

目前3代EGFR-TKI报道的常见耐药机制包括：1. EGFR位点改变：3次突变（如C797S），EGFR T790M消失和EGFR扩增；2. 旁路激活：HER2扩增，c-MET扩增；3. 表型改变：EMT，小细胞转化。

这一研究采用NGS检测23例奥希替尼耐药后的患者肿瘤组织和外周血（并不是所有患者都有配对的组织和血浆），发现MET扩增是最常见的耐药机制，占30%。比较组织和血浆标本，或不同部位的组织标本，发现患者存在耐药异质性。值得注意的是，3例MET扩增的患者，接受奥希替尼+savolitinib联合治疗后，均取得PR。这一研究与既往报道稍有不同。Oxnard GR等对67例奥希替尼耐药患者检测发现：48%患者T790M突变消失，30%为T790M（+）／C797S（-），22%为T790M（+）／C797S（+）。15例患者进行血浆NGS，发现HER2扩增，MET扩增和BRAF突变的患者各1例。

在本研究中，c-MET扩增是奥希替尼最常见的耐药机制。我们需要注意到13例患者既往接受过其他的3代TKI治疗，意味着研究队列是一类异质性更大的群体，可能不能代表奥希替尼真正的耐药机制。基于c-MET扩增较高的发生率，后续需要进一步评估奥希替尼联合c-MET抑制剂联合治疗用于耐药患者中的疗效。对于3代TKI耐药的患者，应鼓励进行重复活检，明确耐药机制，并根据耐药机制进行后续的研究。目前，奥希替尼用于EGFR突变型NSCLC一线治疗的研究正在进行（FLAURA研究），其耐药机制可能不同于二线或以上治疗，同样值得研究探索。

点评总结

EGFR突变型NSCLC进行联合靶向治疗的临床研究时，需重视基于生物标志物的入组人群筛选。

EGFR T790M突变的NSCLC是一类异质性较大的群体，需明确患者是否合并其他共存的耐药突变。

第3代EGFR-TKI的耐药机制较为复杂，明确是否同时存在不同的耐药突变，并据耐药机制寻找合适的新的治疗策略，加以验证。