2型糖尿病，在全球的发病率正在急剧上升，根据世界卫生组织的数据显示，这一疾病的发病率已从1980年的1.08亿例大幅增加到今天的4亿多例。当这种疾病发生时，自身对葡萄糖精细调节的一种关键代谢产物会被破坏，造成一种高血糖的状态，随着时间的推移，这种疾病会损害心脏、血管、眼睛、肾脏和神经。
在一项新的研究中，Wei Liu和他的生物设计研究所的同事加入了一个由来自中国科学院，上海药物研究院(SIMM)的Beili Wu领导的国际小组，一起探讨葡萄糖调节过程中的一个重要组成部分。他们发现揭示胰高血糖素受体的结构，对于糖尿病药物的开发具有很大的潜力。“本文的最大亮点是，我们现在有一个B类GPCR的完整结构，”liu解释到，指的是一种能够与信号分子结合并影响血糖调节的特殊细胞表面受体。
除了ASU，SIMM的科学家，共同合作的还有中国(上海科技大学，郑州大学和复旦大学)，美国(南加州大学，美国斯克里普斯研究所和GPCR集团)，荷兰(阿姆斯特丹自由大学)和丹麦(诺和诺德公司)，提供了一个复杂调节器(NNC0640)和抗原结合抗体片段(mAb1)的详细的完整的人类胰高血糖素受体(GCGR)分子图。这篇文章发表在Nature杂志上。
GPCRs (G-蛋白偶联受体)是修饰细胞表面的特殊受体。它们的作用就像电子邮件收件箱，用来传递重要信息，这些信息以绑定分子或者配体的形式到达外层膜来调节和影响细胞的行为。受体配体结合会改变受体的构象，并将信息发送到细胞内部，引导细胞功能。制药公司希望能够开发出新的药物，可以更准确，有效的与细胞受体结合，包括能够阻止或者减少葡萄糖生产过剩的糖尿病药物。
胰高血糖素受体(或GCGR)的详细结构，在这项研究中通过X射线晶体学的技术进行了解析，蛋白晶体被X射线照射，它形成一个衍射图案，可以重新组合成一个非常详细的样本图像。有效药物必须与复杂的具有很强特异性的细胞受体结合，才能发挥其功效，这些信息对于有效药物的发展至关重要。
渐进性糖尿病可能导致严重的健康并发症，包括心脏病，失明，肾衰竭和下肢截肢。目前是它是美国的第7大死因。对血糖水平的适当调节依赖于两种关键的激素，它们的作用就像一种恒温器。当血糖水平高于正常阈值时，胰岛细胞会分泌胰岛素，来保持血糖平衡。但如果血糖降低到了比较危险的低水平时，就会有更大的风险。事实上，低血糖是致命的，因为葡萄糖是最重要的脑代谢产物，是生存所必须的，低血糖条件下，另一种激素胰高血糖素由胰腺α-Cell细胞产生。胰高血糖素是主要的反调控激素，它与胰岛素的作用相反，并在禁食期间影响肝脏的葡萄糖生成，胰高血糖素通过激活GCGR受体来影响目标组织。
2型糖尿病患者的胰岛素产量受损，导致血糖升高，因此，对于大多数疾病患者来说，补充胰岛素是治疗的一种选择，但是糖尿病也会通过GCGR受体的失调来影响胰高血糖素的产生，从而导致葡萄糖的过度分泌。胰岛素缺乏和葡萄糖过量的结合是典型的2型糖尿病特征，需要采取多方面的方法来治疗这种疾病。
长期以来，将GCGR受体和能与之结合的药物相结合并将它作用阻断的想法一直存在，在老鼠身上进行的试验也表明这种方法是有效的，然而，要在人类身上完成同样的壮举，还需要做很多的工作。现在，利用目前已掌握的完整受体结构，制药公司正准备定制更有效的药物，专门针对葡萄糖的生成，同时避免不良的副作用。
最新研究中的胰高血糖素受体研究只是GPCR表皮细胞受体家族中的一员。GPCRs是真核生物中最大，最多样化的膜受体群(细胞具有细胞核，包括人类细胞)。GPCRs能检测到的信号包括光，肽，脂质，糖和蛋白质。GPCRs在人体和现代医学中的作用是巨大的，研究人员统计，大约有三分之一到一半的药物是通过与GPCRs结合发挥作用的，而人类基因组的大约4%是专门编码这些结构的。
虽然GPCRs结合了令人眼花缭乱的各种信号分子，但是它们共享了一个共同的体系结构，在进化过程中一直是守恒的。动物、植物、真菌和原生动物都依靠GPCRs来接收来自所处自身环境的信息。GPCRs的激活与感觉、生长、激素反应和无数其他重要功能都有关系。
该研究小组在一个特定的方向上，使用一种抗体来稳定受体ECD区域，锁定受体的特定结构使其更稳定，更好的处于结晶状态，由X射线晶体学曝光的完整的结构与早期预测的模型结果有明显的不同(在最新研究中使用的抗体可以作为可能的配体，作用于GCGP受体和控制糖尿病。)“现在，我们知道ECD与配体的交互方式，所以对于药物发展可以有更多的方向。”Liu解释说，除了Liu在GPCRs领域的专业知识外，他和他的ASU同事在样品制备，数据收集和分析方面也做出了很大的贡献。许多大型制药公司(包括在这次研究中提供实验结合化合物的诺和诺德公司)，目前正在GPCR结构基础上积极寻求新的治疗糖尿病的方法。
原文链接：Structure of the full-length glucagon class B G-protein-coupled receptor Nature (2017)doi:10.1038/nature22363
作为小分子抑制剂领域的专业品牌，药渡API库目前包含有超过4000余种专业品质的药物活性化合物对照品，涵盖众多热门靶点及各信号通路；另有包含14万余种化合物的药物高通量筛选HitLibrary，并支持基于结构的药物检索。如您在药物研发过程中需要相应信号通路的抑制剂/激活剂，或高质量Hit Library进行初筛，请随时与我们联系。
