一种能“随便嗑”的全新止痛药，目前看来好像没啥副作用

麻醉类止痛药早已在现代生活中得到广泛应用，然而种种可怕的副作用却一直限制其发展并引发诸多担忧。科学家们近日成功研制出了一种新型的止痛药物，其神奇之处在于有效止痛的同时还很大程度上摆脱了各种不良副作用的困扰，包括便秘、成瘾性甚至是致命的呼吸困难。

据估计，约有一亿美国人患有慢性疼痛。而其中根据国家药物滥用研究所的数据，在使用麻醉性止疼药的患者中，有至少8%会对药物产生生理依赖。

在2014年，美国因类鸦片药物摄入过量导致的死亡人数超过了18000人，平均每天有50人因此失去性命，并且这个数字比2001年同期的3倍还多。实际的死亡人数应该还要更高，因为以上的统计数据并不包含那些转而吸食海洛因来抑制依赖性的止疼片成瘾者。

类鸦片药物，包括奥施康定（OxyContin）、海洛因和吗啡，其实都是通过与神经细胞连接处的MU受体相结合来达到其神奇止疼功效的。这一结合会抑制这些细胞发送神经脉冲的能力，以至于来自身体各处的“疼痛信号”并不能正常的传送到大脑也无法刺激负责感知疼痛的神经元。

这样一来，服药者便会对本应有的痛感浑然不觉。然而MU受体并不仅仅存在于大脑中负责感知疼痛的中心部位，事实上全身各处都可以找到MU受体，只不过它们的作用与痛感毫不相干。因此，类鸦片药物会通过扰乱身体其他部位正常运转而导致为数众多的副作用。

“类鸦片药物会导致严重的呼吸问题－这就是为什么该类药物的服用者有时会窒息而死”，加州大学旧金山分校药剂化学系的BrianShoichet教授解释说，“所以我们非常希望能找到一种不会造成这种可怕后果的药物分子。”针对在美国日益广泛的类鸦片药物致死与成瘾案例，科学家们开展了一项延续至今的研发项目，旨在有效剔除类鸦片药物潜在的致命性与成瘾性副作用。

Brian Kobilka

在《自然》杂志前不久发表的一篇论文中，一种名叫PZM21的新型止疼药及其相关研究成果得到了详细论述。这篇登上《自然》杂志的论文由来自加州大学旧金山分校，斯坦福大学，北卡罗来纳大学和德国埃尔朗根-纽伦堡大学的学者们共同完成，同时也是来自斯坦福大学的诺奖得主Brian Kobilka，药理学专家Bryan Roth和药物化学家Peter Gmeiner多年合作的成果。

为了成功找到这一前所未见的药物，来自加州大学旧金山分校药剂学院的研究团队模拟了大脑中的吗啡受体与四百万种市面可见药物之间的四万亿种化学作用。为了在无数试验药物中大海捞针一般的选出最佳的几种，该团队与其他三组研究人员相互合作最终研制出一种动物实验证明可以满足预期效果的药物。

此研究面临的最大挑战莫过于寻找能够激活起止疼作用的蛋白而不激活导致副作用的物质的新型药物。Aashish Manglik和同样来自Shoichet实验室的另一位研究生一起编写了一款能够模拟不同药物与受体之间作用的数据库。他们希望可以借此找到一种无不良作用的有效药物，而最终PZM21正是在此数据库中脱颖而出。

前途光明的PZM21仅仅只是这个项目的最新成果，除此之外科学家们还采取了数种不同方法来开发无副作用的全新止疼药，其中甚至包括了一种已经到达临床试验阶段的实验药物（此药物结构与PZM21相似）。风投公司Kleiner，Perkins，Caufield和Byers也纷纷向研究此课题的科学家们伸出了橄榄枝，帮助他们创立了名叫Epiodyne的专业止痛药研发公司。

这次的研究成果体现了两项能够大大加速新药开发进程的关键创新技术。在2007年，Kobilka首次实现了针对G蛋白偶联受体（GPCR）的全序列克隆，而且更重要的是发明了能够对GPCR进行准确分子结构测定的方法。跨越细胞内外的GPCR对于脑细胞感知人体内生物化学信号的能力至关重要，而这些生物化学信号就包括了能我们产生痛觉的那些神经脉冲。

与此同时，Shoichet花了将近三十年时间来制作与完善一款能够模拟不同药物在分子层面与脑部作用的电脑程序。当Shoichet的程序被用于本文所谈到这项研究时，它的数据库已经包含了市面上三百万到四百万种不同药物的分子结构。事实上Shoichet和Kobilka早在2007年，也就是Kobilka刚刚发明对GPCR进行测定的方法时，就开始了合作。因此当Kobilk的研究生Manglik准备使用这种新的测定方法来研究受体被类鸦片药物激活时的分子结构时，一切都显得水到渠成。

“是虚拟筛选技术（Virtual ScreeningTechnology）帮助我们从四百万种可能中大海捞针般选出PZM21。”来自斯坦福大学的Kobilka由此感叹。

编辑：李晨阳

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